[發明專利]一種卡前列素氨丁三醇相關雜質左旋戊基15-酮及其制備方法

在審

• 申請號: 202011060663.4
• 申請日: 2020-09-30
• 公開（公告）號: CN112125874A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發明（設計）人: 張衛軍;李洋;王玉軍;白潔;韓曉丹;劉素娜;董愛軍;唐詩瑤
• 申請（專利權）人: 東北制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D307/935
• 分類號: C07D307/935
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及化合物及其制備技術領域的一種卡前列素氨丁三醇相關雜質左旋戊基15?酮及其制備方法，所述方法包括如下步驟：(1)在第五有機溶劑存在下，利用強堿對甲基三苯基鹵化膦進行脫氫反應，反應一定時間后加入戊酸乙酯，繼續反應一定時間，得到1?三苯基膦?2?己酮；(2)將步驟(1)得到的1?三苯基膦?2?己酮與苯甲酰科里內酯醛的第二有機溶劑溶液進行wittig反應，得到戊基15?酮粗品；該方法具有操作簡便、安全性高，且在優選條件下，所得產品收率高，純度高，可滿足用于雜質研究的要求等特點。

技術領域

本發明涉及化合物制備領域中一種卡前列素氨丁三醇相關雜質左旋戊基15-酮及其制備方法。

背景技術

卡前列素氨丁三醇為含有天然前列腺素F2α的(15S)-15甲基衍生物的氨丁三醇鹽，其化學名稱為7-{3α,5α-二羥基-2β[(3S)-3-羥基-3-甲基-反-1-辛烯]-1α-環戊基}-順-5-庚烯酸化合物-2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇，英文名稱：7-(3α,5α-dihydroxy-2β-[(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl]-1α-cyclopentyl]-cis-5-heptenoicacid compound with2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol。分子式：C₂₅H₄₇NO₈，分子量489.64。

早期的產后出血是導致圍生期并發癥的發生和死亡率增加的主要原因，也是產科嚴重并發癥之一。當產婦合并有高齡、多胎妊娠、巨大兒、宮縮乏力等因素時，生產中極易出血，前列腺素是具有廣泛生理作用的生物活性物質，具有多種重要的生理調節功能，其中前列腺素F_2α具有收縮平滑肌作用，可以有效預防產后出血。卡前列素氨丁三醇注射液具有方便、安全、高效的預防產后出血的作用，且可避免進行緊急手術，對于減少產后出血的發生率及降低高危孕產婦的病死率具有重要意義，是目前臨床用藥中無可替代的產品。

目前，根據國家藥品監督管理局藥品審評中心及ICH指導原則要求，藥品制備所用起始物料、中間體及成品必須進行充分的雜質研究，藥品雜質研究工作已成為藥品開發的重中之重。

左旋15-酮是卡前列素氨丁三醇全合成的關鍵物料，同時也是制備地諾前列素、阿巴前列素以及前列地爾等藥物的關鍵物料，研究人員在進行雜質研究時意外發現了與左旋15-酮相關的雜質左旋戊基15-酮，而雜質研究不可避免的需要用到高純度的雜質對照品。左旋戊基15-酮屬左旋15-酮中的關鍵雜質，目前未檢索到上述雜質及其合成方法，因此，研發一種左旋戊基15-酮的制備方法是目前亟待解決的新課題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種卡前列素氨丁三醇相關雜質左旋戊基15-酮及其制備方法，該左旋戊基15-酮的制備方法操作簡便、安全性高，且在優選條件下，所得產品收率高，純度高，可滿足用于雜質研究的要求。

本發明的目的是這樣實現的：式I所示的戊基15-酮，

所述的戊基15-酮選自如式III所示的左旋戊基15-酮，

一種如式I所示的戊基15-酮的制備方法，所述方法包括如下步驟：

(1)在第五有機溶劑存在下，利用強堿對甲基三苯基鹵化膦進行脫氫反應，反應一定時間后加入戊酸乙酯，繼續反應一定時間，得到1-三苯基膦-2-己酮；

(2)將步驟(1)得到的1-三苯基膦-2-己酮與苯甲酰科里內酯醛的第二有機溶劑溶液進行wittig反應，得到戊基15-酮粗品；

所述方法還包括步驟(3)：將步驟(2)得到的戊基15-酮粗品在第四有機溶劑中進行打漿，過濾，得戊基15-酮；