[發(fā)明專利]吉西他濱或其鹽的脂質體及其制備方法和用途

在審

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• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN114306240A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設計）人: 張瑞霞;郝斐;劉廈;蘇正興;李明;趙棟;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/02;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 杜仙;蘇紅梅

本發(fā)明提供吉西他濱或其鹽的脂質體及其制備方法和用途，具體地，本發(fā)明提供一種脂質體，其含有脂質體膜和包封在脂質體膜內部的內水相；其中，所述內水相中含有吉西他濱或其鹽以及金屬離子；構成所述脂質體膜的成分包括磷脂、膽固醇和任選的功能性長循環(huán)材料；所述磷脂為中性磷脂或中性磷脂與負電荷磷脂的組合；所述磷脂和膽固醇的重量比為(1～125)：(0.1～25)，所述磷脂與長循環(huán)材料(如果有)的重量比為(1～125):(0.1～25)；并且，所述吉西他濱或其鹽與金屬離子的摩爾比為(0.25～20):1。所述脂質體具有穩(wěn)定好、包封率高、能延長吉西他濱體內循環(huán)時間、增強腫瘤靶向性、提高療效、降低其毒副作用的特點。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及吉西他濱或其鹽的脂質體及其制備方法和用途。

背景技術

吉西他濱是一種嘧啶類核酸類似物，主要作用于DNA合成期，屬于抗代謝類抗癌藥。其給藥后在細胞內被脫氧胞苷酶磷酸化成雙氟脫氧胞苷一磷酸(dFdCMP)，然后經核苷激酶被代謝為具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)。吉西他濱主要通過活性的dFdCTP嵌入DNA鏈中來抑制DNA合成；同時dFdCDP可抑制核糖核苷酸還原酶的活性，使合成DNA所必需的脫氧核糖核苷酸(dCTP)的生成受到抑制。此外，dFdCTP還可干擾DNA的自我修復機制，最終導致腫瘤細胞死亡。吉西他濱單藥或聯(lián)合其他藥物為多種實體瘤(包括胰腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌等)化療一線方案，抗癌譜廣，臨床應用廣泛。

吉西他濱分子結構簡單、親水性強，在肝臟、腎臟、血液和其他組織中被胞苷脫氨酶快速代謝，半衰期短(42-97min，與年齡和性別相關)，因此普通注射劑在臨床上需要使用大劑量(推薦使用劑量1000mg/m²)以及延長其輸注時間(大于30min以上)來維持其血藥濃度達到殺死腫瘤細胞作用，由于靶向性差，常導致嚴重的毒副作用，包括血液毒性(貧血、中性粒細胞減少和血小板減少)、脫發(fā)、胃腸道毒性(如惡心、嘔吐)、疲勞、發(fā)熱等。其中，血液毒性為其劑量限制性毒性。吉西他濱單次給藥后即產生骨髓抑制作用，活性代謝產物會破壞骨髓細胞的增殖分化，使造血細胞減少，繼而導致血小板和中性粒細胞的數(shù)量減少，限制臨床用藥。目前吉西他濱上市劑型僅有普通注射劑，包括粉針劑、水針劑和輸液劑。

脂質體作為藥物載體具有安全無毒、生物相容性好的優(yōu)點，藥物經脂質體包裹后，可以避免外界因素(pH、光、酶)破壞，提高藥物的穩(wěn)定性；進入體內后，可以避免血液中相關酶、蛋白等對藥物的破壞，同時延長其血液循環(huán)時間。相對于正常組織，腫瘤組織血管間隙大、結構不完整，具有納米尺寸的脂質體可以通過EPR效應被動靶向至腫瘤部位，直接釋放藥物殺傷腫瘤細胞，從而達到提高療效、減少毒副作用的目的。

有文獻報道，將吉西他濱制成脂質體后可以避免吉西他濱分子被快速代謝、延長其作用時間。但所用制備方法對吉西他濱脂質體包封率低、不穩(wěn)定、在體內易泄露、釋放快、工藝復雜、難以滿足臨床需求。CN102846547 B利用大豆磷脂、膽固醇、聚氧乙烯蓖麻油酸酯制備吉西他濱脂質體，包封和粒徑有所改善，但其所采用輔料聚氧乙烯蓖麻油酸酯易引起急性超敏反應、外周神經毒性和細胞毒性等不良反應，注射安全風險大，安全性有待提高。CN 102716089 B利用鹽酸吉西他濱、膽固醇、蛋黃磷脂酰肌醇、卵磷脂、吐溫80、海藻糖和聚乙烯吡咯烷酮凍干制成鹽酸吉西他濱脂質體注射劑，而吐溫80的引入同樣會帶來體內注射的安全性風險。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供了一種具有高包封率、高穩(wěn)定性的吉西他濱脂質體及其制備方法。該脂質體能顯著延長吉西他濱血液半衰期，改善組織分布，提高腫瘤靶向性，提高療效、降低毒副作用。同時該脂質體組成成分安全，制備工藝簡單，易于工業(yè)化生產和臨床轉化。

在第一個方面，本發(fā)明提供一種脂質體，其含有脂質體膜和包封在脂質體膜內部的內水相；

其中，所述內水相中含有吉西他濱或其鹽以及金屬離子；構成所述脂質體膜的成分包括磷脂、膽固醇和任選的功能性長循環(huán)材料；所述磷脂為中性磷脂或中性磷脂與負電荷磷脂的組合；