[發明專利]吉西他濱或其鹽的脂質體及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202011057224.8
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN114306240A
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 張瑞霞;郝斐;劉廈;蘇正興;李明;趙棟;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/02;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 杜仙;蘇紅梅

1.脂質體，其含有脂質體膜和包封在脂質體膜內部的內水相；

其中，所述內水相中含有吉西他濱或其鹽以及金屬離子；構成所述脂質體膜的成分包括磷脂、膽固醇和任選的功能性長循環材料；所述磷脂為中性磷脂或中性磷脂與負電荷磷脂的組合；

所述磷脂和膽固醇的重量比為(1～125):(0.1～25)，優選為(1～100):(0.1～20)，更優選為(2～80):(0.1～15)，例如(2～10)：1，再例如(4～8)：1；

所述磷脂與長循環材料(如果有)的重量比為(1～125):(0.1～25)；例如(1～20)：1，例如(2～15)：1；

并且，所述吉西他濱或其鹽與金屬離子的摩爾比為(0.25～20):1。

2.權利要求1的脂質體，其中，所述中性磷脂為磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺或二者的組合；

優選地，所述中性磷脂為大豆磷脂酰膽堿、氫化大豆磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿或其任意組合。

3.權利要求1或2的脂質體，其中，所述負電荷磷脂選自磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酸(PA)和心磷脂中的一種或多種；

優選地，所述負電荷磷脂選自二棕櫚酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油或二者的組合。

4.權利要求1-3任一項的脂質體，其中，構成所述脂質體膜的成分包括中性磷脂、膽固醇和任選的功能性長循環材料；

優選地，構成所述脂質體膜的成分包括中性磷脂和膽固醇；進一步優選地，所述中性磷脂選自大豆磷脂酰膽堿、氫化大豆磷脂酰膽堿及其組合；

優選地，構成所述脂質體膜的成分包括中性磷脂、膽固醇和功能性長循環材料；進一步優選地，所述中性磷脂選自大豆磷脂酰膽堿、氫化大豆磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿及其任意組合；進一步優選地，所述中性磷脂選自氫化大豆磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿及其任意組合。

5.權利要求1-3任一項的脂質體，其中，構成所述脂質體膜的成分包括中性磷脂、負電荷磷脂、膽固醇和任選的功能性長循環材料；

優選地，構成所述脂質體膜的成分包括中性磷脂、負電荷磷脂和膽固醇；進一步優選地，所述中性磷脂選自大豆磷脂酰膽堿、氫化大豆磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿及其任意組合；進一步優選地，所述負電荷磷脂為二棕櫚酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油及其組合；

優選地，構成所述脂質體膜的成分包括中性磷脂、負電荷磷脂、膽固醇和功能性長循環材料；進一步優選地，所述中性磷脂選自大豆磷脂酰膽堿、氫化大豆磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿及其任意組合；進一步優選地，所述負電荷磷脂選自二棕櫚酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油及其組合。

6.權利要求1-5任一項的脂質體，其中，所述功能性長循環材料為聚乙二醇(PEG)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚乙二醇-膽固醇(PEG-Chol)、聚乙二醇修飾的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(MPEG-DSPE)、聚乙二醇修飾的二肉豆蔻?；字Ｒ掖及?MPEG-DMPE)、聚乙二醇修飾的二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺(MPEG-DPPE)的一種或幾種，其中聚乙二醇的分子量為500道爾頓～10,000道爾頓，優選2000道爾頓；優選地，所述功能性長循環材料為MPEG2000-DSPE。

7.權利要求1-6任一項的脂質體，其中，所述金屬離子選自鈣離子、鎂離子以及過渡金屬離子；優選地，所述金屬離子選自銅離子、錳離子、鎳離子、鐵離子、鉬離子、鈷離子、鈣離子和鋅離子的一種或多種；優選地，所述金屬離子選自銅離子、鈷離子和鈣離子的一種或多種；

優選地，吉西他濱或其鹽與所述金屬離子的摩爾比為(0.5～10)：1。

8.權利要求1-7任一項的脂質體，其中，所述內水相中含有酸根離子，例如無機酸根離子或有機酸根離子；優選地，所述酸根離子選自硫酸根、鹵素離子、葡萄糖酸根離子、硝酸根離子、醋酸根離子中的一種或多種；優選地，所述酸根離子選自葡萄糖酸根、醋酸根、硝酸根和硫酸根中的一種或多種。