[發明專利]一種酰胺化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202011055973.7
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN112574098B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 劉進;柯博文;張文勝;楊俊
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60;C07D265/30;C07C237/12;A61K31/445;A61K31/5375;A61K31/5377;A61K31/221;A61P29/00;A61P23/02
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明公開了一種酰胺化合物及其制備方法和用途，具體提供了式(Ⅰ)所示化合物、或其鹽、或其同位素替換形式、或其光學異構體、或其溶劑化物、或其晶型、或其前體藥物。本發明提供的化合物的局部麻醉效果持續時間顯著長于對照藥物布比卡因；同時，與布比卡因相比，本發明化合物效價更高，安全性更好，能夠更快速的從血漿中分解清除，在制備局部麻醉麻醉藥物或局部鎮痛藥物中具有非常好的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物發明領域，涉及一類具有局部鎮痛作用的酰胺類化合物及其制備和用途。

背景技術

局部麻醉藥物可在用藥部位產生可逆的神經阻滯效應，阻礙疼痛的傳導，從而發揮局部鎮痛作用。目前臨床所使用的所有局部麻醉藥物，如果不借助緩釋等制劑手段，在動物或人體內產成的局部麻醉效果不會超過6小時。但在多數情況下局部疼痛的持續時間遠遠長于6小時，如神經病理性疼痛、關節手術術后疼痛、癌痛、外傷等引起的疼痛。針對上述長時間的局部疼痛，由于缺乏時效足夠長的局部麻醉藥物，臨床不得不長時間、大劑量地使用阿片類中樞鎮痛藥物，使患者長期面臨諸如成癮、便秘和呼吸抑制等全身性副作用。可以想象，可產生長效局部神經阻滯的藥物顯然能夠減少或撤銷阿片類藥物的使用，使患者受益。

為了滿足上述需求，各種增加局部麻醉藥物神經阻滯時間的研究陸續開展，但均不理想。如將利多卡因季銨鹽QX314與表面活性劑聯合使用，雖然可明顯延長神經阻滯時間，但由表面活性劑帶來的神經損傷也不容忽視(Itay Sagie and Daniel S.Kohane,PNAS,2010,107(8),3740–3745)；再如將QX314衍生制備成陽離子長鏈衍生物，雖然可使神經阻滯時間延長，但這類分子本身屬于表面活性劑(CN 105315170B)，同樣無法避免因表面活性而造成的神經和組織的損傷；再如將QX314的羥基衍生物與左布比卡因聯合使用，雖在一定程度上延長了局部神經阻滯時間，但也不能超過12小時(WenLing Zhao et al,European Journal of Pharmaceutical Sciences.2018,111,418–424)。此外，近年在美國上市了一種布比卡因緩釋脂質體，其可產生的局部鎮痛效果雖然可維持96小時，但受限于布比卡因的安全性，脂質體包裹的布比卡因總量有限，其持續鎮痛作用較弱，不能完全撤銷阿片類鎮痛藥物的使用(Zhang X et al，Medicine(Baltimore).2017；96(49):e8433)。

因此，目前臨床還沒有獲得一種局部麻醉效果強(可完全避免使用阿片受體激動劑)，作用時間長(24～72小時強效鎮痛)且安全(局部組織和全身安全性好)的局部神經阻滯劑，術后長時間局部鎮痛的需求仍未得到滿足。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是為了提供一種局部麻醉和鎮痛作用時間長、效價高、安全性好、水溶性好易于注射的局部麻醉藥物。

本發明提供了式(Ⅰ)所示化合物、或其鹽、或其同位素替換形式、或其光學異構體、或其溶劑化物、或其晶型、或其前體藥物：

其中，A環、B環各自獨立地選自被0～5個相同或不同的取代基取代的芳基，所述A環、B環上的取代基各自獨立地選自鹵素、C_1～6烷基、硝基、氰基、C_1～6烷氧基；

R₁、R₂各自獨立地選自H、取代或未取代的C_1～6烷基，所述C_1～6烷基上的取代基選自羥基、烷氧基、巰基、環烷基；或，R₁和R₂連接形成環狀結構；

L₁、L₂各自獨立地選自被0～6個相同或不同的取代基取代的C_1～6亞烷基，所述C_1～6亞烷基上的取代基各自獨立地選自鹵素、C_1～6烷基、硝基、氰基、C_1～6烷氧基；