[發明專利]一種2-氨基-4-(異吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物、制備方法及應用

有效

• 申請號: 202011054091.9
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN111892580B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 王永廣;?？∶?/a>;萬曉夢;蘇小庭;戴信敏
• 申請（專利權）人: 北京鑫開元醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D403/04;C07D403/14;A61K31/506;A61P35/00;A61P37/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京嘉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11687
• 代理人: 楊超

本發明屬于生物醫藥技術領域，提供了一種2?氨基?4?(異吲哚啉?2?基)嘧啶?5?甲酰胺衍生物、制備方法及應用。所述2?氨基?4?(異吲哚啉?2?基)嘧啶?5?甲酰胺衍生物是具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素化合物，所述式I的結構為：。其中，R₁代表單取代、雙取代或不取代的苯基或芳雜環基；R₂代表H、甲氧基、氰基、鹵素、氨基羰基、乙?；被虬被酋；Ｋ??氨基?4?(異吲哚啉?2?基)嘧啶?5?甲酰胺衍生物可以作為有效的SYK抑制劑，同時其藥物組合物具有良好的多種抗腫瘤或免疫性疾病藥理活性。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種2-氨基-4-(異吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物、制備方法及應用。

背景技術

癌癥是威脅人類健康的重大疾病之一，目前癌癥的主要治療方式包括藥物治療、手術治療、放射治療等，其中藥物治療是最常用的治療方式之一。傳統的細胞毒藥物無法區分腫瘤細胞和正常細胞，常導致嚴重的副作用，而靶向藥物以腫瘤細胞作為特異性靶點，能準確作用于腫瘤，在極大提高癌癥的治療水平的同時能夠有效降低不良反應率。

SYK（Spleen tyrosine kinase，脾酪氨酸激酶），是一種非受體型蛋白酪氨酸激酶，它普遍表達于造血細胞中，在B細胞中高水平表達，在其他細胞比如成纖維細胞、神經細胞等較低水平表達。SYK對B細胞發展基抗原受體信號傳導、T細胞發展、有絲分裂激活蛋白的激活等有非常重要的作用。

SYK的激活與多種腫瘤發生相關，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和B細胞慢性淋巴細胞性白血病等，因而，SYK抑制劑作為B細胞相關的惡性腫瘤治療具有較好的前景。

RA（rheumatoid arthritis，類風濕性關節炎）是一種常見的全身性自身免疫疾病，基本病變為慢性滑膜炎癥、滑膜異常增生等，常導致關節畸形或功能喪失，對人類健康和生活質量造成嚴重的影響。目前針對RA并無有效的方法，主要治療是基于炎癥和后遺癥的治療，比如藥物、理療和手術等，其中藥物治療是基礎，藥物治療通常包括非甾體和甾體類抗炎藥、免疫調節劑等，這些藥物只能緩解疼痛、減輕或延緩炎癥的發展。研究發現，一些免疫性疾病例如過敏反應、哮喘、炎癥等與SYK功能障礙有關，因此SYK作為治療類風濕性關節炎的靶點具有較好的前景。

本發明旨在提高對SYK的抑制作用，一方面有助于解決現有抗癌藥物的耐藥性能，提高靶向作用，另一方面對治療免疫性疾病具有重要的意義。

發明內容

本發明的研究者發現具有式I結構的化合物對SYK具有較好的抑制活性，在制備治療腫瘤或免疫性疾病的藥物方面具有非常良好的應用前景。

該式I結構的化合物為一種2-氨基-4-(異吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物，本發明的目的在于提供一種2-氨基-4-(異吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物、制備方法及應用，為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明第一方面，提供一種具有式I結構的化合物、立體異構或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素化合物：

其中，R₁代表單取代、雙取代或不取代的苯基或芳雜環基；R₂代表H、甲氧基、氰基、鹵素、氨基羰基、乙?；被虬被酋；?。

本發明第二方面，提供一種如上所述的具有式I結構的化合物、立體異構或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、同位素化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

中間體IV的合成：