[發明專利]一種2-氨基-4-(異吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物、制備方法及應用

有效

• 申請號: 202011054091.9
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN111892580B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 王永廣;常俊美;萬曉夢;蘇小庭;戴信敏
• 申請（專利權）人: 北京鑫開元醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D403/04;C07D403/14;A61K31/506;A61P35/00;A61P37/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京嘉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11687
• 代理人: 楊超

1.一種具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，所述具有式I結構的化合物選自具有如下化合物結構的化合物：

。

2.一種如權利要求1所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

中間體IV的合成：

將具有式II結構的化合物II、具有式III結構的化合物III以及第一種堿溶于第一反應溶劑中，在第一預設溫度下反應，反應完畢后用水淬滅反應，用第一有機溶劑進行萃取，濃縮后柱層析分離，得具有式IV結構的中間體IV；

終產品I的合成：

將所述中間體IV、具有式V結構的化合物V、催化劑以及第二種堿溶于第二反應溶劑中，在第二預設溫度下反應，反應完畢后用水淬滅反應，用第二有機溶劑萃取，有機層干燥、過濾后柱層析分離，得具有式I結構的終產品I；

所述催化劑選自雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、四三苯基膦鈀、雙二亞芐基丙酮鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀中的一種、兩種或多種。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一種堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種、兩種或多種；

所述第二種堿選自碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、醋酸鈉中的一種、兩種或多種。

4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一反應溶劑為四氫呋喃、乙腈、二氧六環、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺，所述第一有機溶劑為乙酸乙酯；

所述第二反應溶劑為甲苯、二氧六環、二甲基甲酰胺或N,N-二甲基苯胺，所述第二有機溶劑為乙酸乙酯。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一預設溫度為20℃~150℃，所述第二預設溫度為80℃~120℃。

6.一種藥物組合物，其特征在于，包含如權利要求1所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥用載體或稀釋劑。

7.一種物質在制備治療腫瘤或免疫性疾病的藥物中的應用，其特征在于，所述物質包括如權利要求1所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽；

或者，所述物質包括如權利要求1所述的具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物；

或者，所述物質包括如權利要求6所述的藥物組合物。

8.如權利要求7所述的應用，其特征在于，所述腫瘤選自：

皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、直腸癌、食管癌、舌癌、腎癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、睪丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型細胞癌、腦膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒細胞白血病、成人T細胞白血病淋巴瘤、肝細胞癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、精原細胞瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、纖維肉瘤；

所述免疫性疾病選自類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性神經炎。