[發(fā)明專利]一種2-氨基-4-(異吲哚啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺衍生物、制備方法及應(yīng)用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202011054091.9 | 申請日： | 2020-09-29 |
| 公開（公告）號： | CN111892580B | 公開（公告）日： | 2021-02-05 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王永廣;常俊美;萬曉夢;蘇小庭;戴信敏 | 申請（專利權(quán)）人： | 北京鑫開元醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D401/14 | 分類號： | C07D401/14;C07D403/04;C07D403/14;A61K31/506;A61P35/00;A61P37/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/00;A61P25/00 |
| 代理公司： | 北京嘉科知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11687 | 代理人： | 楊超 |
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| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 氨基 吲哚 嘧啶 甲酰胺 衍生物 制備 方法 應(yīng)用 | ||
1.一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中，所述具有式I結(jié)構(gòu)的化合物選自具有如下化合物結(jié)構(gòu)的化合物：
。
2.一種如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
中間體IV的合成：
將具有式II結(jié)構(gòu)的化合物II、具有式III結(jié)構(gòu)的化合物III以及第一種堿溶于第一反應(yīng)溶劑中，在第一預(yù)設(shè)溫度下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后用水淬滅反應(yīng)，用第一有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，濃縮后柱層析分離，得具有式IV結(jié)構(gòu)的中間體IV；
終產(chǎn)品I的合成：
將所述中間體IV、具有式V結(jié)構(gòu)的化合物V、催化劑以及第二種堿溶于第二反應(yīng)溶劑中，在第二預(yù)設(shè)溫度下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后用水淬滅反應(yīng)，用第二有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)層干燥、過濾后柱層析分離，得具有式I結(jié)構(gòu)的終產(chǎn)品I；
所述催化劑選自雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、四三苯基膦鈀、雙二亞芐基丙酮鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀中的一種、兩種或多種。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一種堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種、兩種或多種；
所述第二種堿選自碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、醋酸鈉中的一種、兩種或多種。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺，所述第一有機(jī)溶劑為乙酸乙酯；
所述第二反應(yīng)溶劑為甲苯、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺或N,N-二甲基苯胺，所述第二有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述第一預(yù)設(shè)溫度為20℃~150℃，所述第二預(yù)設(shè)溫度為80℃~120℃。
6.一種藥物組合物，其特征在于，包含如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥用載體或稀釋劑。
7.一種物質(zhì)在制備治療腫瘤或免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述物質(zhì)包括如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；
或者，所述物質(zhì)包括如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物；
或者，所述物質(zhì)包括如權(quán)利要求6所述的藥物組合物。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤選自：
皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、骨癌、腦癌、直腸癌、食管癌、舌癌、腎癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內(nèi)膜癌、睪丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型細(xì)胞癌、腦膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒細(xì)胞白血病、成人T細(xì)胞白血病淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、支氣管癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、基底細(xì)胞瘤、精原細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、纖維肉瘤；
所述免疫性疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性神經(jīng)炎。
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