[發(fā)明專利]一種抗腫瘤靶向藥物緩釋載體、制劑及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202011050954.5
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN112168975A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州鹿揚科技有限公司
• 主分類號: A61K47/59
• 分類號: A61K47/59;A61K47/60;A61K47/54;A61K47/24;A61K47/69;A61K31/704;A61K31/7068;A61P35/00;C08G69/42;C08G81/00
• 代理公司: 北京國翰知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11696
• 代理人: 李笑磊

本發(fā)明提出了一種抗腫瘤靶向藥物緩釋載體、制劑及其制備方法，包括以下步驟：S1.聚磷酸酯?氨基酸共聚物的制備；S2.聚乳酸?羥基乙酸共聚物溶液的配置；S3.雙親化合物的制備；S4.連接靶向分子的雙親化合物的制備；S5.納米微球的制備。本發(fā)明大大提高了藥物的選擇性和定位的準(zhǔn)確性，經(jīng)酶水解后釋放出抗腫瘤藥物，高效殺滅癌細胞，提高藥效，緩釋制劑可以有效避免服藥后血藥濃度峰值，控制血藥濃度為平穩(wěn)曲線，提高藥效持久性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及緩釋藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗腫瘤靶向藥物緩釋載體、制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

抗腫瘤藥物毒性大，易在體內(nèi)被水解，應(yīng)用有效的藥物量后患者的血藥水平上升，達到極大值后卻又迅速下降趨于零，導(dǎo)致藥物還沒有到達腫瘤細胞組織，藥效已所剩無幾?？鼓[瘤藥物緩控釋制劑的出現(xiàn)改善了上述情況，抗腫瘤藥物緩控釋制劑克服了傳統(tǒng)抗腫瘤藥半衰期短、難以長時間維持有效濃度以及缺乏靶向性等缺點，近年來，出現(xiàn)了包括凝膠、微球、納米微粒、植入劑等多種緩控釋劑型，可經(jīng)多種途徑給藥應(yīng)用于腫瘤治療。

在臨床治療中，藥物的低毒和高效一直是人們研究的重點，化療是臨床上治療腫瘤的主要手段，但是目前傳統(tǒng)的化療藥物普通劑型缺乏靶向性，在殺傷腫瘤細胞的同時也會對正常細胞產(chǎn)生毒性，引起的毒副作用使患者不能耐受。因此，構(gòu)建靶向腫瘤組織的藥物傳遞系統(tǒng)是解決腫瘤化療問題的有效途徑。近年來，葉酸受體作為抗腫瘤藥物的靶點受到了極大的關(guān)注，成為新型抗腫瘤藥物研究的熱點之一。葉酸是小分子量維生素，相對于單分子抗體等蛋白質(zhì)，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、價格低廉、無免疫原性等特點。研究發(fā)現(xiàn)，葉酸受體在絕大多數(shù)惡性腫瘤細胞膜內(nèi)都過度表達而正常細胞很少表達甚至不表達，而且葉酸與葉酸受體結(jié)合力強，能被高效介導(dǎo)進入腫瘤細胞，基于這種特性，可以實現(xiàn)葉酸-藥物偶聯(lián)到藥物載體上，實現(xiàn)主動靶向運輸。葉酸受體介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)常以葉酸或葉酸類似物為載體，將放射性核素、抗腫瘤藥物、基因藥物與之偶聯(lián)，實現(xiàn)靶向輸送藥物的作用。由于多數(shù)葉酸復(fù)合物的體積較大，不易達到腫瘤細胞和被腫瘤細胞攝取，故常用納米級的葉酸偶聯(lián)物作為葉酸受體介導(dǎo)的靶向給藥載體，如脂質(zhì)體、膠束、納米粒、乳劑、樹枝狀聚合物、超分子囊泡狀聚合物等。

緩釋微球是指藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成的球狀實體，在現(xiàn)有的眾多緩釋制劑中，微球制劑由于其特有的優(yōu)點諸如給藥后微球降解逐漸釋放藥物、可避免出現(xiàn)血藥濃度峰谷現(xiàn)象減小毒副作用、大大減少治療周期的給藥劑量、可提高藥物的生物利用度與病人的順應(yīng)性等，從而逐漸成為現(xiàn)代藥劑學(xué)中熱門的研究內(nèi)容。利用緩釋微球開發(fā)新型的給藥系統(tǒng)逐漸成為科學(xué)界及工業(yè)界關(guān)注的焦點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提出一種抗腫瘤靶向藥物緩釋載體、制劑及其制備方法，提高了藥物的選擇性和定位的準(zhǔn)確性，經(jīng)酶水解后釋放出抗腫瘤藥物，高效殺滅癌細胞，提高藥效，緩釋制劑可以有效避免服藥后血藥濃度峰值，控制血藥濃度為平穩(wěn)曲線，提高藥效持久性，同時，聚磷酸酯自身礦化后形成羥基磷灰石，在氨基酸的促進下，可以幫助骨組織修復(fù)與再生。

本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：

本發(fā)明提供一種抗腫瘤靶向藥物緩釋載體的制備方法，包括以下步驟：

S1.聚磷酸酯-氨基酸共聚物的制備：將丙氨酸、酪氨酸、己內(nèi)酰胺、去離子水和催化劑加入到反應(yīng)器中，氮氣保護下升溫至第一溫度反應(yīng)，繼續(xù)升溫至第二溫度反應(yīng)，然后加入腺苷環(huán)磷酸酯反應(yīng)0.5-1h，停止反應(yīng)，待冷卻至室溫得到聚磷酸酯-氨基酸共聚物；

S2.聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶液的配置：稱取聚乳酸-羥基乙酸共聚物，溶解于第一溶劑中，作為油相；

S3.雙親化合物的制備：將聚磷酸酯-氨基酸共聚物溶于第二溶劑中，室溫下反攪拌應(yīng)2-4h，另將DMAP溶于第二溶劑中，攪拌使其完全溶解，與步驟S2制得的聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶液一起加入到反應(yīng)體系中，繼續(xù)在室溫反應(yīng)5-10h，反應(yīng)結(jié)束采用冰無水乙醚沉淀，過濾，真空干燥，得到雙親化合物；