[發(fā)明專利]一種抗腫瘤靶向藥物緩釋載體、制劑及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011050954.5
• 申請(qǐng)日: 2020-09-29
• 公開（公告）號(hào): CN112168975A
• 公開（公告）日: 2021-01-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州鹿揚(yáng)科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/59
• 分類號(hào): A61K47/59;A61K47/60;A61K47/54;A61K47/24;A61K47/69;A61K31/704;A61K31/7068;A61P35/00;C08G69/42;C08G81/00
• 代理公司: 北京國(guó)翰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11696
• 代理人: 李笑磊

1.一種抗腫瘤靶向藥物緩釋載體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1.聚磷酸酯-氨基酸共聚物的制備：將丙氨酸、酪氨酸、己內(nèi)酰胺、去離子水和催化劑加入到反應(yīng)器中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至第一溫度反應(yīng)，繼續(xù)升溫至第二溫度反應(yīng)，然后加入腺苷環(huán)磷酸酯反應(yīng)0.5-1h，停止反應(yīng)，待冷卻至室溫得到聚磷酸酯-氨基酸共聚物；

S2.聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶液的配置：稱取聚乳酸-羥基乙酸共聚物，溶解于第一溶劑中，作為油相；

S3.雙親化合物的制備：將聚磷酸酯-氨基酸共聚物溶于第二溶劑中，室溫下反攪拌應(yīng)2-4h，另將DMAP溶于第二溶劑中，攪拌使其完全溶解，與步驟S2制得的聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶液一起加入到反應(yīng)體系中，繼續(xù)在室溫反應(yīng)5-10h，反應(yīng)結(jié)束采用冰無水乙醚沉淀，過濾，真空干燥，得到雙親化合物；

S4.連接靶向分子的雙親化合物的制備：取雙親化合物溶于PBS緩沖溶液中，然后加入EDC和NHS，超聲15min后，攪拌條件下室溫反應(yīng)10-15h，再向該反應(yīng)體系中加入端氨基葉酸，繼續(xù)反應(yīng)5-10h，加入去離子水?dāng)嚢杈鶆颍鋮s至室溫，離心，取上清液，于去離子水中透析25-30h，每2-3小時(shí)換一次水以除去EDC和NHS；然后冷凍干燥，得到連接靶向分子的雙親化合物；

S5.納米微球的制備：取步驟S4中連接靶向分子的雙親化合物溶解于第三溶劑中，配置成100-150mg/mL的油相，將抗腫瘤藥物加入上述油相中，并加入正硅酸乙酯，攪拌至分散均勻，滴加去離子水，直到去離子水的體積為第三溶劑的5-10倍，繼續(xù)加熱至40-50℃，攪拌3-5h直至第三溶劑充分揮發(fā)，高速離心，冷凍干燥，得到納米微球。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟S1中所述第一溫度為180-200℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-2h；所述第二溫度為200-220℃，反應(yīng)時(shí)間為1-4h；所述催化劑選自二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺中的一種或幾種混合；所述丙氨酸、酪氨酸、己內(nèi)酰胺、腺苷環(huán)磷酸酯、催化劑的質(zhì)量比為1：(0.5-1.2)：(0.1-0.5)：(0.5-0.7)：(0.01-0.05)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟S2中所述第一溶劑為非極性溶劑，包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、石油醚、乙酸甲酯、苯、甲苯、四氯化碳。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟S3中所述第二溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一種或幾種混合，所述聚磷酸酯-氨基酸共聚物、聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶液、DMAP的質(zhì)量比為1：5-10：(0.02-0.06)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟S4中所述PBS緩沖溶液的pH為7.2-7.5，所述雙親化合物、端氨基葉酸、EDC和NHS的質(zhì)量比為1：(0.2-0.5)：(0.01-0.03)：(0.01-0.02)；所述離心轉(zhuǎn)速為3000-5000r/min，離心時(shí)間為5-10min。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟S5中所述第三溶劑為沸點(diǎn)不高于80℃的非極性溶劑，包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯；所述高速離心轉(zhuǎn)速為10000-12000r/min，時(shí)間為2-4min；所述連接靶向分子的雙親化合物、抗腫瘤藥物、正硅酸乙酯的質(zhì)量比為1：(0.1-0.5)：(0.5-1.2)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述抗腫瘤藥物為選自鹽酸阿霉素、鹽酸平陽霉素、鹽酸表柔比星、鹽酸吡柔比星、鹽酸柔紅霉素、高三尖杉酯堿、卡培他濱、長(zhǎng)春新堿、羥基喜樹堿、硫酸長(zhǎng)春地辛、硫酸長(zhǎng)春堿、重酒石酸長(zhǎng)春瑞賓、紫杉醇、長(zhǎng)春質(zhì)堿、長(zhǎng)春瑞賓堿、多烯紫杉醇、秋水仙堿、9-氨基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、米托蒽醌或環(huán)磷酰胺中一種或多種。

8.一種如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的制備方法制得的抗腫瘤靶向藥物緩釋載體。