[發(fā)明專利]一種甘油果糖氯化鈉注射液及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011050504.6
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN112274533B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設計）人: 葛雨;孫軍娣
• 申請（專利權）人: 南京斯泰爾醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K33/14
• 分類號: A61K33/14;A61K9/08;A61K47/24;A61K47/12;A61P25/00;A61P27/02;A61P7/10;A61P27/06;A61P27/12;A61K31/7004;A61K31/047
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種甘油果糖氯化鈉注射液及其制備方法，其處方組成按重量/體積百分比為：甘油10%，果糖5%，氯化鈉0.9%，聚乙二醇?二硬脂酰磷脂酰乙醇胺0.1?0.5%。本發(fā)明解決了甘油果糖氯化鈉注射液無法耐受過度滅菌法（F0≥12）的滅菌問題。通過僅添加聚乙二醇?二硬脂酰磷脂酰乙醇胺作為輔料，不僅在高溫蒸汽滅菌的過程中穩(wěn)定了果糖和pH值，更解決了甘油果糖氯化鈉注射液在長期貯存放置時，有關物質5?HMF會超標的問題，極大地提高了甘油果糖氯化鈉注射液作為臨床用藥的安全性。

技術領域

本發(fā)明涉及一種注射液及其制備方法，具體涉及甘油果糖氯化鈉注射液及其制備方法。

背景技術

基于甘油的高滲性脫水作用，甘油果糖氯化鈉注射液主要用于降低顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓，治療腦水腫、青光眼、白內(nèi)障等。在其注射液生產(chǎn)過程中，特別是高溫滅菌過程中，很容易產(chǎn)生其果糖成分的降解產(chǎn)物5-羥甲基糠醛（5-Hydroxymethylfurfural, 5-HMF）。

5-HMF是葡萄糖、果糖等單糖在高溫或酸性條件的作用下脫水生成的一種醛類化合物。迄今為止已發(fā)表的許多研究表明，5-HMF對人體健康具有多種危害，其可能對眼睛，上呼吸道和皮膚有刺激性，并且可能具有致癌性，肝毒性，腎毒性或導致腫瘤轉化。另外，5-HMF在體內(nèi)大部分轉化為5-磺氧甲基糠醛（5-SMF），其具有誘變性和遺傳毒性。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)， 5-HMF對健康的影響與劑量密切相關（Lee C H, Chen K T, Lin J A, et al. Recentadvances in processing technology to reduce 5-hydroxymethylfurfural in foods[J]. Trends in Food Science Technology, 2019, 93: 271-280.），故減少其在甘油果糖氯化鈉注射液中的含量至關重要。

在《中國藥典》2020年版二部中，甘油果糖氯化鈉注射液檢查項下中用UV法來控制該雜質，要求其在284nm波長處的吸光度不得超過0.80。發(fā)明人按照現(xiàn)有文獻所公開的處方和制備工藝進行試驗發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有處方及工藝可保證5-HMF的量在安全限度以內(nèi)，但為減少雜質5-HMF的產(chǎn)生量，采用的滅菌工藝普遍為滅菌溫度115℃，滅菌時間30min；滅菌溫度121℃，滅菌時間8min，其F0遠小于12；CN201410317630.1公開制備甘油果糖氯化鈉注射液的方法中未采用終端滅菌，無法達到《化學藥品注射劑基本技術要求(試行)》中終端滅菌工藝首選過度滅菌法（F0≥12）的要求，有產(chǎn)品殘留微生物的風險。

為解決果糖在高溫滅菌以及放置過程中因不穩(wěn)定而降解成5-HMF的問題，多采用添加緩沖劑和抗氧劑的方法。CN201010121919.8公開的一種中添加了抗氧劑、金屬絡合劑、pH調(diào)節(jié)劑及緩沖劑等作為輔料、活性炭作為吸附劑的甘油果糖氯化鈉注射液，然而，大量種類的輔料的添加無法確保其注射劑的安全性，可能會對機體造成傷害。

目前公開的制備工藝大部分在實際生產(chǎn)過程中對設備的要求高，不易實現(xiàn)。CN201110220697.X和CN201510053310.4公開的甘油果糖氯化鈉注射液制備方法，雖然未加任何輔料及活性炭，但其采用的低溫配制成本較高。CN201611225834.8 和CN201811609945.8公開的甘油果糖氯化鈉注射液制備方法，分別在在制備的過程中需要充氮氣和抽真空。CN201310344690.8公開了一種甘油果糖氯化鈉注射液，通過低溫配液及復雜的滅菌后降溫程序，制備出的樣品5-HMF吸光度值大于0.45，長期試驗末期的其5-HMF吸光度值接近0.6，不僅工序復雜也顯示出其穩(wěn)定性差，缺乏用藥的安全性。