[發(fā)明專利]制備嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011050061.0
• 申請日: 2011-12-15
• 公開（公告）號: CN112125884A
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·宮;馮麗麗;P·H·卡平斯基;L·M·維科爾
• 申請（專利權(quán)）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀

本發(fā)明闡述制備嘧啶?2,4?二胺二鹽酸鹽的方法，所述方法包括：混合在溶劑中的2,5?二氯?N?(2?(異丙基磺酰基)苯基)嘧啶?4?胺和2?異丙氧基?5?甲基?4?(哌啶?4?基)苯胺二鹽酸鹽。本發(fā)明還提供了5?氯?N?(2?異丙氧基?5?甲基?4?(哌啶?4?基苯基)?N?2?(異丙基磺酰基)苯基)?嘧啶?2,4?二胺的特定結(jié)晶形式。本發(fā)明另外涉及制備該等結(jié)晶形式的方法、包括該等結(jié)晶形式的醫(yī)藥組合物及使用該等結(jié)晶形式及醫(yī)藥組合物治療疾病的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺酰基)苯基)-嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽的方法。本發(fā)明還涉及5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結(jié)晶形式、制備其的方法、包括其的醫(yī)藥組合物及使用其的治療方法。

背景技術(shù)

多晶型表示物質(zhì)存在一種以上結(jié)晶形式。化學(xué)物質(zhì)的此種以一種以上結(jié)晶形式結(jié)晶的能力可對藥物的儲放壽命、溶解性、制劑性質(zhì)及加工性質(zhì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。另外，藥物分子的多晶型可影響藥物的作用。不同多晶型在體內(nèi)可具有不同吸收速率，從而產(chǎn)生低于或高于所需的生物活性。在極端情形下，不想要的多晶型甚至可顯示毒性。在制造期間，未知結(jié)晶形式的出現(xiàn)可產(chǎn)生顯著影響。

因此，在向市場引進(jìn)新藥物時(shí)，了解及控制多晶型具有顯著優(yōu)勢。首要的是，預(yù)測藥品的任何可能的多晶型可用于減小藥物在制造或儲存期間被其他多晶形式污染的可能性。在某些情形下，未能發(fā)現(xiàn)污染可產(chǎn)生危及生命的后果。在制造期間使非所需多晶型結(jié)晶可能意味著數(shù)周或甚至數(shù)月的生產(chǎn)停工時(shí)間，同時(shí)科學(xué)家尋找并矯正產(chǎn)生新結(jié)晶形式的原因或進(jìn)行另一輪測試以獲得新結(jié)晶形式的批準(zhǔn)。

其次，了解藥物的哪些結(jié)晶形式在某些情形下是可能的，使得研究者可將化合物的所需性質(zhì)(例如溶解性、制劑性質(zhì)、加工性質(zhì)及儲放壽命)最大化。在新藥物研發(fā)中及早地了解該等因素可能意味著藥物活性更強(qiáng)、更穩(wěn)定或制造更便宜。

呈游離堿形式的下式化合物5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺

是間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，其為受體酪氨酸激酶的胰島素受體超家族中的一員。化合物I最初在WO 2008/073687 A1中作為實(shí)施例7，化合物66來闡述。

然而，WO 2008/073687 A1未提供關(guān)于5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其相應(yīng)鹽的結(jié)晶形式的信息。已發(fā)現(xiàn)5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結(jié)晶形式，其可用于治療對抑制間變性淋巴瘤激酶活性、黏著斑激酶(FAK)、ζ鏈相關(guān)蛋白質(zhì)激酶70(ZAP-70)類胰島素生長因子(IGF-1R)或其組合有反應(yīng)的疾病。該等結(jié)晶形式展現(xiàn)新物理性質(zhì)，其可用以獲得新藥理學(xué)性質(zhì)，且可用于5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的藥品研發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結(jié)晶形式。

本發(fā)明亦提供醫(yī)藥組合物，其包括：(a)治療有效量的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結(jié)晶形式；及(b)至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑。