[發明專利]一種西曲瑞克的合成方法

有效

• 申請號: 202011049746.3
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN112159461B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發明（設計）人: 毛影;趙冬霞;李運鐸;劉志慶;朱贊梅;李沁沁;婁麗麗;劉美朝;常歡
• 申請（專利權）人: 開封明仁藥業有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/08;C07K1/06;C07K1/04;C07K1/20
• 代理公司: 鄭州大豫知識產權代理事務所(普通合伙) 41214
• 代理人: 文生明

本發明公開了一種西曲瑞克的合成方法。該方法以Knorr?2?Cl?Resin樹脂為起始原料，按照固相合成的方法，依次連接十種不同的氨基酸樹脂，獲得保護的十肽樹脂；合成中依次脫去芴甲氧羰基，然后采用六氟磷酸苯并三唑?1?基?氧基三吡咯烷基磷和N,N?二異丙基乙胺二者的N,N?二甲基甲酰胺溶液作為縮合劑進行縮合反應，得到保護的十肽樹脂，縮合反應后進行乙酰化反應，脫除側鏈保護基，經過裂解后獲得西曲瑞克粗品，所得西曲瑞克粗品進行純化，得到成品。本發明采用Knorr?2?Cl?Resin樹脂為起始原料，以PyBoP/DIPEA為縮合試劑，使多肽序列合成更容易，制備所得西曲瑞克粗肽純度較高。

技術領域

本發明涉及多肽合成技術領域，具體涉及一種西曲瑞克的合成方法。

背景技術

西曲瑞克是一種人工合成的促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑(GnRH-A) 藥物，通過與內源性LHRH競爭垂體細胞上的膜受體，從而控制黃體生成素(LH) 和卵泡刺激素(FSH)的分泌。對進行控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，進而進行采卵和輔助生殖技術治療。大量研究表明，西曲瑞克也對卵巢癌、前列腺癌、子宮纖維瘤、子宮內膜異位等疾病有較好的療效，而且對良性前列腺肥大和卵巢過度刺激綜合征有預防作用。

注射用醋酸西曲瑞克由原研企業默克雪蘭諾公司于1999年8月上市，2010 年進入中國。該領域同類藥物還有GnRH激動劑(GnRH-a)類藥物。臨床使用結果顯示，GnRH-A藥物和GnRH-a藥物二者在妊娠率、活產率方面無明顯統計學差異，但是使用GnRH-A藥物的患者卵巢過度刺激綜合癥(OHSS)發生率明顯低于使用GnRH-a藥物的患者；同時，GnRH-A藥物還具有用藥時間短、患者治療費用負擔輕、依從性好等優點。

目前，西曲瑞克的制備主要采用固相合成法進行合成，例如：1、發明專利CN200810043454.1以芴甲氧羰基4-甲苯氫胺樹脂為起始原料，用HBTU/HOBT 或DIC/HOBT為縮合劑合成十肽樹脂，采用醋酐進行乙酰化。2、發明專利申請 CN 201610728868.2以MOBHA樹脂為原料，合成十肽樹脂，用乙酸酐進行乙酰化，期間采用保護的D-Orn代替D-Cit，通過脫除側鏈保護基與叔丁基異氰酸酯反應生成D-Cit(tBu)。3、發明專利申請CN201710530244.4采用片段合成法，將西曲瑞克肽序列分成兩個5肽片段單獨進行合成，再將兩個肽段縮合制成西曲瑞克，以乙酸酐進行乙酰化。

上述制備西曲瑞克的固相合成方法中，叔丁基異氰酸酯為劇毒物質，片段合成方法難度更大；同時，目前方案中均采用乙酸酐進行乙酰化，乙酸酐不僅腐蝕性強，且乙酸酐屬于易制毒化學試劑而受到管控，獲取途徑受限且價格昂貴。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：根據西曲瑞克現有制備技術中存在的技術問題，本發明提供一種新的西曲瑞克的合成方法。本發明技術方案采用 Knorr-2-Cl-Resin樹脂為起始原料，以PyBoP/DIPEA為縮合試劑，使多肽序列合成更容易，制備所得西曲瑞克粗肽純度較高。

為了解決上述問題，本發明采取的技術方案是：

本發明提供一種西曲瑞克的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：