[發(fā)明專利]一種西曲瑞克的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011049746.3
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN112159461B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發(fā)明（設計）人: 毛影;趙冬霞;李運鐸;劉志慶;朱贊梅;李沁沁;婁麗麗;劉美朝;常歡
• 申請（專利權）人: 開封明仁藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/08;C07K1/06;C07K1/04;C07K1/20
• 代理公司: 鄭州大豫知識產權代理事務所(普通合伙) 41214
• 代理人: 文生明

1.一種西曲瑞克的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步驟：

以Knorr-2-Cl-Resin樹脂為起始原料，按照固相合成的方法，依次連接N-芴甲氧羰酰基-D-丙氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酸、N-芴甲氧羰酰基-2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺酰-L-精氨酸、N-芴甲氧羰基-L-亮氨酸、N-芴甲氧羰基-D-瓜氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-絲氨酸、N-(9-芴甲氧羰基)-3-吡啶基-D-丙氨酸、N-芴甲氧羰基-4-氯-D-苯丙氨酸和N-芴甲氧羰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酸，獲得保護的十肽樹脂；合成中依次脫去芴甲氧羰基，采用六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷和N,N-二異丙基乙胺二者的N,N-二甲基甲酰胺溶液作為縮合劑進行縮合反應，得到保護的十肽樹脂，然后進行乙酰化反應，脫除側鏈保護基，經過裂解后獲得西曲瑞克粗品，所得西曲瑞克粗品進行純化，得到成品西曲瑞克；

所述乙酰化反應過程中采用的乙酰化試劑為冰乙酸，乙酰化反應時的溫度控制為25±5℃，反應時間為90～240min；乙酰化反應過程中同時還加入二環(huán)己基碳二亞胺和二氯甲烷，所述冰乙酸、二環(huán)己基碳二亞胺和二氯甲烷三者之間的體積比為1：2.5：3.5；

所述裂解時采用的裂解液是由三氟乙酸、苯甲硫醚、對甲苯酚、硫醇和水按照體積比90：2：3：2：3進行混合所得；加入裂解液后于25±5℃下反應2h，過濾，濾液中加入-20℃的乙醚進行沉淀，離心收集沉淀物，所得沉淀物采用乙醚洗滌，洗滌后在室溫條件下減壓干燥2h，得到西曲瑞克粗品。

2.根據權利要求1所述的西曲瑞克的合成方法，其特征在于：所述脫去芴甲氧羰基時采用質量濃度為20～35％N,N'-二異丙基乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液作為脫保護試劑。

3.根據權利要求1所述的西曲瑞克的合成方法，其特征在于：所述縮合反應時控制反應溫度為25±5℃，反應時間為60～120min。

4.根據權利要求1所述的西曲瑞克的合成方法，其特征在于：所述純化采用液相色譜法，采用C18色譜柱，流動相A為0.1％三氟乙酸溶液，流動相B為含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，檢測波長為220nm，收集樣品峰，濃縮后經凍干得到西曲瑞克。