[發(fā)明專利]5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011049648.X
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號(hào): CN112079775B
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 晉浩文;徐衛(wèi)良;徐煒政
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州康潤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D217/02
• 分類號(hào): C07D217/02
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 尹紅紅

1.5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）N-三氟乙酰基-2-三氟甲基苯乙胺的合成

以鄰三氟甲基苯乙胺與三氟乙酸酐為原料發(fā)生脫水縮合反應(yīng)，合成N-三氟乙酰基-2-三氟甲基苯乙胺；

（2）2，2，2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3，4-二氫異喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成

以步驟（1）合成的N-三氟乙酰基-2-三氟甲基苯乙胺和多聚甲醛為原料發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，合成2，2，2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3，4-二氫異喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮；

（3）5-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氫異喹啉的合成

將步驟（2）合成的2，2，2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3，4-二氫異喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮加入乙醇溶液中，再加入碳酸鉀水溶液加熱回流，發(fā)生酰胺的水解反應(yīng)，合成5-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氫異喹啉；

（4）5-（三氟甲基）-3，4-二氫異喹啉的合成

以化合物5-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氫異喹啉與N-溴代丁二酰亞胺為原料發(fā)生溴代反應(yīng)，然后再在30%氫氧化鈉水溶液中發(fā)生脫溴烯化反應(yīng)，合成5-（三氟甲基）-3，4-二氫異喹啉；

（5）5-三氟甲基異喹啉的合成

以化合物5-（三氟甲基）-3，4-二氫異喹啉為原料、二氧化錳為反應(yīng)試劑發(fā)生氧化脫氫芳構(gòu)化，合成5-三氟甲基異喹啉；

（6）8-溴-5-三氟甲基異喹啉的合成

以化合物5-三氟甲基異喹啉為原料，N-溴代丁二酰亞胺為反應(yīng)試劑，濃硫酸為反應(yīng)溶劑，于8位發(fā)生選擇性溴代反應(yīng)，合成8-溴-5-三氟甲基異喹啉；

（7）5-三氟甲基異喹啉-8-羧酸甲酯的合成

以化合物8-溴-5-三氟甲基異喹啉為原料，N，N-二甲基甲酰胺和甲醇為溶劑發(fā)生插羰基反應(yīng)，合成5-三氟甲基異喹啉-8-羧酸甲酯；

（8）5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸的合成

5-三氟甲基異喹啉-8-羧酸甲酯發(fā)生水解反應(yīng)，合成5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）的具體合成步驟如下：

在三口瓶中加入DCM、鄰三氟甲基苯乙胺和TEA，將混合液緩慢冷卻到5℃，緩慢滴加TFAA，控制溫度在10℃以下，滴加完畢，混合液緩慢升溫至常溫并攪拌反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，加入10%鹽酸溶液攪拌均勻，分離混合液，有機(jī)相再加入飽和碳酸鈉水溶液洗滌，濃縮，烘干，即制得N-三氟乙酰基-2-三氟甲基苯乙胺。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（2）的具體合成步驟如下：

在三口瓶中分別加入乙酸和濃硫酸，待反應(yīng)液溫度降至15℃以下，加入化合物N-三氟乙酰基-2-三氟甲基苯乙胺和多聚甲醛，混合液常溫?cái)嚢璺磻?yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取水相，合并有機(jī)相，加入飽和碳酸鈉水溶液洗滌；分離有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，烘干，即制得2，2，2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3，4-二氫異喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（3）的具體合成步驟如下：

在三口瓶中分別加入乙醇、化合物2，2，2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3，4-二氫異喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮和碳酸鉀水溶液，混合液加熱至回流攪拌反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，將乙醇旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移去，水相用DCM萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋干，烘干，即制得5-（三氟甲基）-1，2，3，4-四氫異喹啉。