[發明專利]5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸的合成方法

有效

• 申請號: 202011049648.X
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN112079775B
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 晉浩文;徐衛良;徐煒政
• 申請（專利權）人: 蘇州康潤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D217/02
• 分類號: C07D217/02
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 尹紅紅

本發明公開了一種5?三氟甲基異喹啉?8?甲酸的合成方法，該方法以4?三氟甲基苯乙胺為原料與TFAA經過氨基保護、關環、水解、溴代、脫溴插烯、脫氫芳構化得到5?三氟甲基異喹啉，和NBS進行8位溴代制得8?溴?5?三氟甲基異喹啉，通過插羰與水解得到5?三氟甲基異喹啉?8?甲酸。本發明所述合成路線簡單，工藝選擇合理，原料成本低，原料簡單易得，操作和后處理方便，總收率高，不使用劇毒試劑，易于放大，可進行大規模生產。

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸的合成方法。

背景技術

5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸是關揵的醫藥中間體，位于8位的羧基良好的修飾基團，在前藥設計中有廣泛應用。通過制成酯化前藥增強原藥的脂溶性，提高口服吸收效果，增加血藥濃度。而三氟甲基作為含氟取代基團的一種在改善藥效結構方面也具有很多優良特性。因此5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸常用作修飾基團來改善藥物候選分子的活性。其中Garcia Collazo 等人開發了一種雜芳基氨基異喹啉結構。主要作用是與變異的β-半乳糖苷酶蛋白結合，形成穩定的蛋白質-伴侶復合物，從而能夠穩定存在于中性pH中，并且安全的進入溶酶體被降解（WO2016120808 Al. 2016）。其中5-三氟甲基異喹啉的引入有效增強與β-半乳糖苷酶蛋白的結合力。Steinig A G 等人合成了一種新型異喹啉吡唑氨基吡啶衍生物抑制酪氨酸激酶。用于預防和治療多種疾病和病癥，例如癌癥等。這種新型化合物也可以治療和預防與mesenchymal-epithelial transition（MET） 相關的疾病。三氟甲基在異喹啉5位引入也可有效改善抑制活性。（US8178668B2）正因為5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸作為優良的醫藥中間體，其在有機合成界尤其是藥物化學界引起了廣泛的關注。合成5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸，以此作為修飾基團去改善原有先導化合物的性質，從而得到高效的藥物候選分子的研發工作也正在有序的展開。因此開發一條5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸的簡單高效的合成方法，顯得尤為重要。

現階段還未有關于5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸的合成路線，只有合成5-三氟甲基異喹啉的合成路線，其方法是2-三氟甲基肉桂酸與疊氮二苯基膦酸酯通過關環反應反應生成1-氯-5-三氟甲基異喹啉，但缺乏之后的合成步驟，因此后續的合成方法還需要拓展延伸。

發明內容

本發明的目的在于提供一種5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸的合成方法，填補市場上5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸的合成空白。該合成方法避免了合成路線試劑難得、后處理麻煩、不易于放大且成本太高等缺點。

為了實現上述目的，本發明提供以下技術方案：

5-三氟甲基異喹啉-8-甲酸的合成方法，包括以下步驟：

（1）2,2,2-三氟-N-（2-三氟甲基）苯乙酰胺的合成

以4-三氟甲基苯乙胺與三氟乙酸酐為原料發生脫水縮合反應，合成2,2,2-三氟-N-（2-三氟甲基）苯乙酰胺；

（2）2,2,2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3,4-二氫異喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成

以步驟（1）合成的2,2,2-三氟-N-（2-三氟甲基）苯乙酰胺和多聚甲醛為原料發生關環反應，合成2,2,2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3,4-二氫異喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮；

（3）5-（三氟甲基）-1-四氫異喹啉的合成

將步驟（2）合成的2,2,2-三氟-1-[5-（三氟甲基）-3,4-二氫異喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮加入乙醇溶液中，再加入碳酸鉀水溶液加熱回流，發生酰胺的水解反應，合成5-（三氟甲基）-1-四氫異喹啉；

（4）5-（三氟甲基）-3,4-二氫異喹啉的合成