[發明專利]硫酸頭孢洛扎及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011046471.8
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN112321610B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 張瑜;黃艷;陳健
• 申請（專利權）人: 湖南潤星制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/06;C07D501/18;C07D501/38;C07D501/24;A61K31/546;A61P31/04;A23L33/10
• 代理公司: 廣東卓林知識產權代理事務所(普通合伙) 44625
• 代理人: 岳帥

本發明提出了一種硫酸頭孢洛扎及其制備方法和應用，所述方法包括如下步驟：將中間體I(7?氨基?3?氯甲基?3?頭孢唑啉?4?羧酸對甲氧芐基酯)與芴甲氧羰酰氯反應，得到中間體Ⅱ；將中間體Ⅱ與{2?[3?(1?甲基?5?(三苯甲基氨基)?1H?吡唑?4?基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯反應，得到中間體Ⅲ；將中間體Ⅲ在第二堿性溶劑體系下進行氨基脫保護反應，得到中間體Ⅳ；將中間體Ⅳ與具有中間體V在縛酸劑堿溶劑體系中反應，得到硫酸頭孢洛扎。本發明的硫酸頭孢洛扎的制備方法，采用溫和的反應類型和反應條件，簡化和優化了反應條件，各步反應的雜質較少，反應可控，污染物產生較少，收率較高，具有綠色環保的效果。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種硫酸頭孢洛扎及其制備方法和應用。

背景技術

頭孢洛扎(Ceftolozane)是由安斯泰來制藥公司(Astellas Pharma)發明和開發的第五代頭孢菌素類抗菌藥物，用于治療革蘭氏陰性菌引起的感染。頭孢洛扎的藥用形式為硫酸鹽，即為硫酸頭孢洛扎(Ceftolozane sulfate)，其化學名稱是(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亞氨基)乙酰氨基)-3-((5-氨基-4-(3-(2-氨基乙基)脲基)-1-甲基-lH-吡唑-2-鎓-2-基)甲基)-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基硫酸鹽，其化學結構式如下：

據公開的專利和文獻報道，主要有以下幾條合成制備硫酸頭孢洛扎的工藝路線，基本上都是圍繞著對幾個中間體砌塊的不同修飾、保護和對接次序得到最終目標產物，這些關鍵中間體砌塊包括噻二唑結構、頭孢母核結構及吡唑結構，化學結構式如下：

路線一(專利WO2004039814)，首先以噻二唑結構片段為原料，先Boc保護氨基，再酰氯化，得到的酰氯中間體產物與頭孢母核氨基直接酰胺化，再與吡唑結構中間體偶聯，生成季銨鹽結構，通過脫保護及成鹽，得到成品硫酸頭孢洛扎，如下所示：

路線二(BioorganicMedicinal Chemistry Letters 2008，Volume 18，Issue17，Pages 4849-4852)的工藝路線如下所示，噻二唑結構的羧基被活化，與頭孢母核氨基直接酰胺化，然后與吡唑結構中間體偶聯，生成季銨鹽結構，往后各步類似路線一。

路線三(WO2014152763A1)如下所示：

路線四(WO2016025839)如下所示：

上述制備硫酸頭孢洛扎技術均存在反應條件苛刻、成本較高、安全性低及環境污染等各種弊端，因此需要探索一種工藝成本低、簡潔高效，適合工業化生產的硫酸頭孢洛扎制備方法。

發明內容

針對現有技術中存在的不足和缺陷，本發明的目的是提供一種工藝成本低、簡潔高效，適合工業化生產的硫酸頭孢洛扎制備方法。

為達到本發明的目的，第一方面，本發明提供了一種硫酸頭孢洛扎的制備方法，所述制備方法中至少包括以下結構的中間體之一：

和/或，

和/或，

和/或，