[發明專利]硫酸頭孢洛扎及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011046471.8
• 申請日: 2020-09-29
• 公開（公告）號: CN112321610B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 張瑜;黃艷;陳健
• 申請（專利權）人: 湖南潤星制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/06;C07D501/18;C07D501/38;C07D501/24;A61K31/546;A61P31/04;A23L33/10
• 代理公司: 廣東卓林知識產權代理事務所(普通合伙) 44625
• 代理人: 岳帥

1.一種硫酸頭孢洛扎的制備方法，其特征在于，所述制備方法中包括以下結構的中間體：

（Ⅰ）

（Ⅱ）

（Ⅲ）

（Ⅳ）；

所述的硫酸頭孢洛扎的制備方法，包括如下步驟：

S1：將所述中間體I與芴甲氧羰酰氯在第一堿性溶劑體系中反應，得到中間體Ⅱ；

S2：將所述中間體Ⅱ與{2-[3-(1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、六甲基二硅脲、碘化鉀和N,N-二甲基甲酰胺混合并反應，得到中間體Ⅲ；

S3：將所述中間體Ⅲ在第二堿性溶劑體系下進行氨基脫保護反應，得到中間體Ⅳ；

S4：將所述中間體Ⅳ與具有式V結構的中間體在縛酸劑堿溶劑體系中反應，然后與三氟乙酸和硫酸反應，得到硫酸頭孢洛扎；其中，式V結構的中間體如下：

（V）。

2.根據權利要求1所述的硫酸頭孢洛扎的制備方法，其特征在于，所述第一堿性溶劑體系中的堿至少選自碳酸氫鈉、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種，和/或所述第一堿性溶劑體系中的溶劑至少選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環和乙腈中的一種。

3.根據權利要求2所述的硫酸頭孢洛扎的制備方法，其特征在于，所述中間體I與芴甲氧羰酰氯和堿性溶劑體系中的堿的摩爾比為1:1.1-1.5:1.5-2。

4.根據權利要求1-3任一項所述的硫酸頭孢洛扎的制備方法，其特征在于，{2-[3-(1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、六甲基二硅脲、碘化鉀和N,N-二甲基甲酰胺組成的混合物與所述中間體Ⅱ的摩爾比為1.1-1.3: 1.0。

5.根據權利要求1-3任一項所述的硫酸頭孢洛扎的制備方法，其特征在于，所述第二堿性溶劑體系中的堿至少選自哌啶、三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、乙醇胺、環己胺、N-甲基嗎啉或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯中的一種，和/或所述第二堿性溶劑體系中的溶劑至少選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環或四氫呋喃中的一種。

6.根據權利要求5所述的硫酸頭孢洛扎的制備方法，其特征在于，所述中間體Ⅲ與所述第二堿性溶劑體系中的堿的摩爾比為1:2-5。

7.根據權利要求1-3任一項所述的硫酸頭孢洛扎的制備方法，其特征在于，所述中間體Ⅳ與所述中間體V的摩爾比1:1-1.2。

8.根據權利要求1-3任一項所述的硫酸頭孢洛扎的制備方法，其特征在于，在所述縛酸劑堿溶劑體系中，所述縛酸劑堿至少選自三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二異丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫中的一種；和/或所述溶劑至少選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環或乙腈中的一種。

9.根據權利要求1-3任一項所述的硫酸頭孢洛扎的制備方法，其特征在于，所述步驟S1的反應溫度為0-15℃，反應時間為2h-6h；和/或所述步驟S2的反應溫度為20℃-40℃，反應時間為3h-6h；和/或所述步驟S3的反應溫度為20℃-50℃，反應時間為1h-6h；和/或所述步驟S4的反應溫度為20℃-50℃，反應時間為6h-16h。