[發明專利]一種共載紫杉烷類膠束和鉑類藥物的可注射水凝膠及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202011044702.1
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112089729B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 鞏長旸;羅晗;楊茜;朱精強;李志輝;唐懷蓉
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A61K33/243
• 分類號: A61K33/243;A61K9/06;A61K47/36;A61P35/00;A61K31/337;A61K9/107
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理有限公司 11756
• 代理人: 楊磊

本發明涉及一種用于治療甲狀腺未分化癌的共載紫杉烷類膠束和鉑類藥物的可注射水凝膠，其包含如下組分：紫杉烷類藥物、鉑類藥物、MPEG?P(CL?ran?TMC)、NOCC/AHA。本發明采用開環聚合法合成MPEG?P(CL?ran?TMC)聚合物膠束，并包載紫杉烷類藥物。使用高碘酸鈉氧化HA得到AHA，再將NOCC與AHA交聯形成NOCC/AHA水凝膠。然后，將包載紫杉烷類藥物的膠束和鉑類藥物共同包載到NOCC/AHA水凝膠中，得到了一種水凝膠復合體系。該水凝膠易于瘤內注射，注射后逐漸成膠，并能穩定保持凝膠狀態數天，使抗癌藥物緩慢釋放出來。此外，紫杉烷類藥物和鉑類藥物聯合應用能明顯提高對甲狀腺未分化癌的治療效果，為這種癌癥的治療提供一種新思路。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種共載紫杉烷類膠束和鉑類藥物的可注射水凝膠及其制備方法和用途。

背景技術

甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC)是最具侵襲性的惡性腫瘤之一。ATC患者預后非常差，中位生存時間在5個月內。美國甲狀腺協會指南推薦將紫杉烷類、蒽環類和鉑類藥物作為一線化療藥，用于輔助治療不同階段的ATC患者。然而，單藥化療藥治療腫瘤常常療效不足，甚至易發生耐藥，因此通常采用聯合化療方式進行治療。ATC的治療主要使用紫杉醇(paclitaxel,PTX)和順鉑(cisplatin,DDP)聯合化療方案。但是，因PTX水溶性差，傳統PTX制劑采用無水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油助溶，卻可能導致患者發生嚴重的超敏反應，DDP靜脈給藥會引起腎毒性、神經毒性、耳毒性和骨髓抑制等多種不良反應。

由此可見，研制出一種新型載藥系統，解決PTX的溶解性問題，并減輕靜脈化療導致的毒副反應，對ATC的治療具有重要意義。為了解決上述一系列問題，近年來，一些納米材料如高分子藥物偶聯物、水凝膠、納米顆粒、膠束、脂質體以其高生物相容性，以及可提高藥物的生物利用度等優勢受到越來越多的關注。其中，生物可降解的聚合物膠束可作為化療藥物的載體，并能解決藥物的疏水性問題。膠束具有核殼結構，疏水性藥物在疏水核和親水殼中結合，最后形成穩定的溶液。聚合物膠束可有效克服大多化療藥物水溶性差的缺點，并能通過靶向和持續的給藥使局部藥物濃度增加，改善藥物的生物利用度。

其中，MPEG-P(CL-ran-TMC)是一種具有較高的藥物負載能力和良好生物相容性的兩嵌段聚合物膠束，作為疏水性藥物載體具有廣闊的應用前景。Gong等人曾制備得到載PTX的MPEG-P(CL-ran-TMC)聚合物膠束(PTX/M)，并發現其不僅能夠提高PTX的溶解性，還能增加腫瘤對化療藥的攝取能力，對肺癌、乳腺癌和卵巢癌均顯示出良好的抗腫瘤活性(參見Gong C,Xie Y,Wu Q,et al.Improving anti-tumor activity with polymeric micellesentrapping paclitaxel in pulmonary carcinoma[J].Nanoscale,2012,4(19):6004-17)。另外，以透明質酸(HA)、羧甲基殼聚糖(NOCC)為基礎的可注射性水凝膠(NOCC/AHA水凝膠)具有生物可降解性，作為藥物緩釋載體，在藥物控釋領域備受關注。Li等人此前發現可以將該水凝膠應用于免疫佐劑和防止術后腹膜粘連的用途(參見Li L,Wang N,Jin X,etal.Biodegradable and injectable in situ cross-linking chitosan-hyaluronicacid based hydrogels for postoperative adhesion prevention[J].Biomaterials,2014,35(12):3903-17)。但是，目前尚未將NOCC/AHA水凝膠用于局部輸送藥物治療惡性腫瘤。

鑒于目前臨床上對治療ATC給藥系統的迫切需求，基于上述理論和實驗依據，本發明擬將紫衫烷類藥物/MPEG-P(CL-ran-TMC)聚合物膠束和鉑類藥物共同包載于NOCC/AHA水凝膠中，構建可注射的水凝膠復合體系，并將其用于治療包括ATC在內的惡性腫瘤。

發明內容