[發明專利]一種共載紫杉烷類膠束和鉑類藥物的可注射水凝膠及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202011044702.1
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112089729B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 鞏長旸;羅晗;楊茜;朱精強;李志輝;唐懷蓉
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A61K33/243
• 分類號: A61K33/243;A61K9/06;A61K47/36;A61P35/00;A61K31/337;A61K9/107
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理有限公司 11756
• 代理人: 楊磊

1.一種共載紫杉烷類膠束和鉑類藥物的可注射水凝膠，其特征在于：包含如下組分：紫杉烷類藥物、鉑類藥物、MPEG-P(CL-ran-TMC)和NOCC/AHA，其中所述紫衫烷類藥物包載在MPEG-P(CL-ran-TMC)聚合物膠束中，再將所述聚合物膠束和鉑類藥物共同包載到NOCC/AHA水凝膠中，得到共載紫杉烷類膠束和鉑類藥物的載雙藥水凝膠復合體系，其中所述紫衫烷類藥物為紫杉醇和所述鉑類藥物為順鉑，所述注射為瘤內注射，所述可注射水凝膠的制備方法包括下述步驟：

(1)MPEG-P(CL-ran-TMC)聚合物的合成：向干燥的三頸瓶中依次加入10g MPEG、8.5gε-CL、2.5g TMC以及辛酸亞錫，在干燥高純度氮氣條件下，油浴加熱至130℃，攪拌反應24h，在真空下，合成的聚合物冷至室溫，用二氯甲烷溶解合成的聚合物，然后用過量的石油醚攪拌，去除未反應的單體和小分子，然后，聚合物在50℃下真空干燥72h，溶解的聚合物在室溫下透析72h，最后在真空下冷凍干燥72h，將純化的MPEG-P(CL-ran-TMC)聚合物保存在干燥器中，以備進一步使用；

(2)載藥聚合物膠束的制備：將95mg MPEG-P(CL-ran-TMC)聚合物和5mg紫杉烷類藥物在5mL丙酮中攪拌共溶，隨后，使用旋轉蒸發器60℃下轉速100rpm除去溶劑丙酮，形成薄膜，將薄膜溶解在預熱的2.5mL生理鹽水(NS)中，形成載藥聚合物膠束，用0.22μm注射器過濾器進行過濾，去除未包載于膠束的藥物；

(3)NOCC/AHA水凝膠的制備：1g HA完全溶解于100mL雙蒸水(ddH₂O)中，320mg高碘酸鈉(NaIO₄)溶解在5mL ddH₂O中，逐滴加入NaIO₄溶液，然后，將混合物在室溫下避光攪拌12h，再加500μL乙二醇攪拌1h后終止反應，所得溶液放入截留分子量3.5kDa(MWCO 3500)透析袋透析純化3天，外水相為ddH₂O，每天更換三次ddH₂O，收集得到的產物，經凍干制得AHA，以NS為溶劑，分別配制濃度為30mg/mL的AHA溶液和20mg/mL的NOCC溶液，將兩者按照體積1:1的比例混合均勻，室溫下靜置得到NOCC/AHA水凝膠；

(4)共載紫杉烷類膠束和鉑類藥物的載雙藥水凝膠復合體系的構建：以NS為溶劑，配制NOCC溶液、AHA溶液、載藥聚合物膠束溶液、鉑類藥物溶液，在冰浴中，以體積比2∶2∶5∶1充分震蕩，均勻混合NOCC溶液、AHA溶液、載藥聚合物膠束溶液和鉑類藥物溶液，得到共載紫杉烷類膠束和鉑類藥物的載雙藥水凝膠復合體系。