[發明專利]一種氮卓斯汀關鍵中間體N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 202011043036.X
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112079739B
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發明（設計）人: 斯濤;黃李鵬;付清泉;羅紅;劉正超;王婷;趙茂先;張菊華
• 申請（專利權）人: 四川伊諾達博醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/16;C07D223/08
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 張娟;鄭勇力

本發明屬于醫藥合成技術領域,具體涉及一種氮卓斯汀關鍵中間體N?甲基六氫雜卓?4?酮鹽酸鹽的制備方法。針對現有技術中，N?甲基六氫雜卓?4?酮鹽酸鹽的合成路線使用有機原料較多，提高了成本，不利于環保，且增加了產品中的雜質含量的問題，本發明的技術方案是：以N?甲基?2?吡咯烷酮為起始原料經過堿解后，依次進行取代加成、酯化后關環合成氮卓斯汀關鍵中間體。本發明適用于氮卓斯汀關鍵中間體N?甲基六氫雜卓?4?酮鹽酸鹽的工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域,具體涉及一種氮卓斯汀關鍵中間體N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

鹽酸氮卓斯汀具有強力抗組胺藥理活性，是所有抗組胺藥物中最強的，同時具有全面抗炎性介質的作用。可用于蕁麻疹、過敏性哮喘、過敏性鼻炎等，作用強而持久。其化學名稱為：4-(4-氯芐基)-2-(六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪鹽酸鹽，化學結構式為：

鹽酸氮卓斯汀的其中一條合成路線為：以N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽為原料，與苯甲酰肼縮合，經硼氫化鹽還原，經氯化反應制得2-(2-氯乙基)-1-甲基四氫吡咯)，與氯化氫的乙醚溶液反應制得其鹽酸鹽，N-(1-甲基六氫氮雜卓-4-基)-N-苯甲酰肼鹽酸鹽，再經鹽酸水解后與2-(4-氯苯乙酰基)苯甲酸縮合，得氮卓斯汀。

其中，N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽即為合成氮卓斯汀的關鍵中間體。針對N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成，專利文獻CN101781248B報道了一種合成路線。其以N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)為起始原料，酸解成鹽，單酯化后進行取代加成得到雙酯，環合，成鹽得目標產物N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽。同時，該文獻還進一步討論了上述合成路線中形成的雙酯中間體若為4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯，則會導致環化收率不高等問題，且4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]乙基酯直接購買的話價格比較昂貴。因此，專利文獻CN101781248B中建議選用的雙酯中間體為4-[(3-乙氧基-3-丙基)甲基氨基]甲基酯。即其合成路線為：

上述路線中，第一步的開環和第二步的單酯化在酸性條件下進行，而中間步驟的取代加成又需要加入堿性物質，如三乙胺、DIPEA等。且第一步反應進行酯化需要加入甲醇作為反應物，而后續第二步至第四步的中間物和反應物均為甲基酯，甲基酯在堿性條件下易發生水解，從而產生甲醇，這部分水解產生的甲醇無法回收利用。由于上述原因，導致了該合成路線中使用有機原料(有機堿和甲醇)用量較多，提高了成本，不符合原子經濟，不利于環保，且增加了產品中的雜質含量。

此外，在上述合成路線中，N-甲基-2-吡咯烷酮在濃鹽酸加熱條件下開環，隨著溫度升高，濃鹽酸容易揮發，濃度降低導致部分開環，且4-(甲氨基)丁酸產品難分離提純，這導致了上述合成路線的總收率不佳。

發明內容

針對現有技術中，N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的合成路線中存在數次調節酸堿環境，導致合成中使用有機原料較多，提高了成本，不利于環保，增加了產品中的雜質含量，且合成路線存在總收率不佳的問題。本發明的技術方案對合成路線中的反應原料及反應順序進行了改進，使得反應路線中省略了三乙胺、DIPEA等堿性物質的使用，減少了有機原料的使用，有利于降低成本、環境保護和產品質量及收率的提高。

一種中間體的制備方法，其特征在于，通過如下合成路線進行：

其中，R¹、R²獨立選自具有1-4個C原子的烷基；

所述合成路線包括如下步驟：

(1)以原料A為起始原料，在堿性條件下水解，分離后得到中間體A；

(2)以中間體A為起始原料，加入醇與丙烯酸酯進行取代加成反應，得到含有中間體B的反應液；