[發明專利]一種氮卓斯汀關鍵中間體N-甲基六氫雜卓-4-酮鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 202011043036.X
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112079739B
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發明（設計）人: 斯濤;黃李鵬;付清泉;羅紅;劉正超;王婷;趙茂先;張菊華
• 申請（專利權）人: 四川伊諾達博醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/16;C07D223/08
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 張娟;鄭勇力

1.一種中間體的制備方法，其特征在于，通過如下合成路線進行：

其中，R¹、R²選自乙基；

所述合成路線包括如下步驟：

（1）以原料A為起始原料，在堿性條件下水解，分離后得到中間體A；

（2）以中間體A為起始原料，加入醇與丙烯酸酯進行取代加成反應，得到含有中間體B的反應液；

（3）向步驟（2）得到的反應液中加入酯化反應催化劑進行酯化反應，分離后得到中間體C；

所述步驟（1）具體包括如下步驟：

（1-1）向反應釜中加入原料A、水和堿，升溫反應；

（1-2）反應完成后加入溶劑并離心分離；

（1-3）將步驟（1-2）得到的離心后的固體烘干得到中間體A；

所述步驟（1-1）中堿為無機強堿；所述步驟（1-1）中原料A、水和堿的用量比例為質量比1:2-4:2-5；所述步驟（1-1）中升溫的溫度升至80-100?℃；所述步驟（1-2）中所用的溶劑為甲基叔丁基醚或甲基叔丁基醚/異丙醇體系；所述步驟（1-2）中離心分離的過程重復2-3次；所述步驟（1-3）中烘干的溫度為60-80?℃，烘干時間為24小時；

所述步驟（2）具體包括如下步驟：

（2-1）向反應釜中加入醇、中間體A和丙烯酸酯，升溫反應；

（2-2）反應完全后，得到包含中間體B的鹽的反應液，調節pH得到包含中間體B的反應液；

（2-3）離心分離并除去包含中間體B的反應液中的固體；

所述步驟（2-1）中的醇為乙醇，丙烯酸酯為丙烯酸乙酯；所述步驟（2-1）中中間體A、丙烯酸酯和醇的用量比例為質量比1：0.8-1.8：5-10；所述步驟（2-1）中升溫反應的過程為升溫至60-90?℃反應6-8小時，所述步驟（2-1）的反應過程中每2小時取樣通過TLC監控反應進度，若未反應完畢，則補加丙烯酸酯繼續反應；所述步驟（2-2）中調節pH的過程為將反應完全后的反應液降溫至0-10?℃，控溫15?℃以下滴加酸進行pH調節；所述步驟（2-2）中采用鹽酸或硫酸調節pH；所述步驟（2-2）中調節pH至6-7；所述步驟（2-3）的具體過程為，將包含中間體B的反應液離心并除去固體，然后用醇淋洗反應釜后將淋洗液離心并除去固體，合并離心得到的濾液；

所述步驟（3）具體包括如下步驟：

（3-1）向步驟（2）得到的反應液中加入酯化反應催化劑，升溫反應；

（3-2）濃縮除去溶劑；

（3-3）將步驟（3-2）得到的濃縮后的體系降溫，加入溶劑溶解，調節pH得到包含中間體C的溶液；

（3-4）將步驟（3-3）得到的包含中間體C的溶液減壓濃縮除去溶劑得到中間體C；

所述步驟（3-1）中的酯化反應催化劑為氯化亞砜，所述升溫反應的過程為升溫至70-90℃攪拌反應4-6小時；和/或，所述步驟（3-2）中減壓濃縮的過程為降溫至20-40℃減壓濃縮至無餾分流出；和/或，所述步驟（3-3）中所用溶劑為二氯甲烷；和/或，所述步驟（3-3）中通過緩慢加入碳酸氫鈉調節pH至7-8；和/或，所述步驟（3-3）中加入溶劑溶解過程的溫度為35℃以下，調節pH的過程的溫度為20?℃以下；和/或，所述步驟（3-4）中減壓濃縮的過程為將包含中間體C的溶液在20-40?℃減壓濃縮至無餾分流出。

2.按照權利要求1所述的中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟（1-1）中堿為氫氧化鈉；和/或，所述步驟（1-1）中原料A、水和堿的用量比例為質量比1：2.86：2.86；和/或，所述步驟（1-1）中升溫的溫度升至100?℃；和/或，所述步驟（1-3）中烘干的溫度為70?℃。

3.按照權利要求1所述的中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟（2-1）中中間體A、丙烯酸酯和醇的用量比例為質量比1：1.3：5-10；和/或，所述步驟（2-1）中升溫反應的溫度為80?℃；和/或，所述步驟（2-3）中，所述醇為乙醇。

4.按照權利要求1所述的中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟（3-1）中溫度為80℃；和/或，所述步驟（3-3）中調節pH的過程的溫度為15?℃以下；和/或，所述步驟（3-4）中減壓濃縮過程中溫度為30?℃。