[發(fā)明專利]紫杉氰糖苷類化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011040175.7
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112159439A
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發(fā)明（設計）人: 楊娟;楊禮壽;彭梅;李立郎;李齊激;王瑜;楊小生;王山立;周飛
• 申請（專利權）人: 貴州省中國科學院天然產(chǎn)物化學重點實驗室（貴州醫(yī)科大學天然產(chǎn)物化學重點實驗室）
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H1/00;C07H1/08;A61P7/02;A61P9/10;A61K31/7032
• 代理公司: 杭州新源專利事務所(普通合伙) 33234
• 代理人: 李大剛;陳琳

1.紫杉氰糖苷類化合物，其特征在于：為具有如下式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或水合物，

其中，R¹為H、p-CH₃、m-CH₃、p-CH(CH₃)₂、p-Cl、p-F；R²為葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、鼠李糖基、木糖基、阿拉伯糖基；所述式I所示的化合物包括形成的各種立體異構體。

2.根據(jù)權利要求1所述的紫杉氰糖苷類化合物，其特征在于：為具有如下式I-1所示的化合物及其藥學上可接受的鹽或水合物，

3.根據(jù)權利要求1所述的紫杉氰糖苷類化合物的制備方法，其特征在于：所述R¹為p-CH₃，所述R²為葡萄糖基，按以下合成路線進行，

4.根據(jù)權利要求2所述的紫杉氰糖苷類化合物的制備方法，其特征在于：包括以下步驟，

a、取高粱籽粒成熟后的高粱根，洗凈，干燥后，機械粉碎，得高粱根粗粉，即A品；

b、取A品加8-12倍95％的乙醇，浸泡16-32h，回流提取1-3次，每次1-3h，合并濾液，濃縮至無醇味，得B品；

c、將B品加1-3倍水分散，加入3-5倍的乙酸乙酯，靜置分層后，除去上層萃取液，保留水層；水層重復乙酸乙酯萃取操作1-3次后，取水層，即得C品；

d、將C品加3-5倍的正丁醇萃取1-3次，合并濾液，濃縮成浸膏，真空干燥，得高粱根醇提正丁醇萃取部位BES，即D品；

e、取D品，經(jīng)MCI凝膠柱分段，以0％-95％的乙醇溶液進行梯度洗脫，收集30％的乙醇溶液洗脫流分，經(jīng)200-300目或300-400目的硅膠柱層析，以50:1-3:1的乙酸乙酯-甲醇梯度洗脫，分瓶收集洗脫液，每瓶洗脫液經(jīng)薄層板點樣，以15:1的乙酸乙酯-甲醇展開，取Rf值為0.3-0.5的洗脫段，經(jīng)Sephadex LH-20柱層析，以1:1的氯仿-甲醇洗脫，分瓶收集洗脫液，每瓶洗脫液經(jīng)薄層板點樣，以氯仿-甲醇5：1展開，取Rf值為0.4-0.6的洗脫段，再經(jīng)200-300目或300-400目常壓硅膠柱色譜層析，以10:1的氯仿-甲醇洗脫，得式I-1所示紫杉氰糖苷化合物。

5.根據(jù)權利要求1-4任一權利要求所述的紫杉氰糖苷類化合物在制備預防和治療血栓性疾病的藥物中的應用。

6.根據(jù)權利要求5所述的紫杉氰糖苷類化合物在制備預防和治療血栓性疾病的藥物中的應用，其特征在于：所述紫杉氰糖苷類化合物單獨使用或者以藥物組合物的形式使用，所述藥物組合物含有0.1-99％的所述化合物，其余為藥用載體或賦形劑。

7.根據(jù)權利要求6所述的紫杉氰糖苷類化合物在制備預防和治療血栓性疾病的藥物中的應用，其特征在于：所述的藥用載體或賦形劑為固體、半固體和液體稀釋劑、填料以及其他藥物輔劑中的一種或多種。

8.根據(jù)權利要求7所述的紫杉氰糖苷類化合物在制備預防和治療血栓性疾病的藥物中的應用，其特征在于：所述的藥物組合物的劑型為，臨床上可接受的注射劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑，沖劑、噴劑、氣霧劑。

9.根據(jù)權利要求8所述的紫杉氰糖苷類化合物在制備預防和治療血栓性疾病的藥物中的應用，其特征在于：所述的藥物組合物的給藥途徑為，靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射口服、舌下給藥或粘膜透析。

10.根據(jù)權利要求5-9任一權利要求所述的紫杉氰糖苷類化合物在制備預防和治療血栓性疾病的藥物中的應用，其特征在于：所述紫杉氰糖苷類化合物以每日3-6μg/kg的體重服用量使用。