[發明專利]一種預防順鉑藥源性聾的綴合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011039304.0
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112138170B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 陳鋼;溫露
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: A61K47/55
• 分類號: A61K47/55;A61K47/69;A61K31/573;A61K31/343;C07J41/00;A61P27/16
• 代理公司: 廣州市天河廬陽專利事務所(普通合伙) 44244
• 代理人: 胡濟元

本發明涉及一種預防順鉑藥源性聾的綴合物，該綴合物的化學結構如式(I)所示，式(I)中R為或本發明所述的綴合物既可通過增溶制成預防順鉑藥源性聾的注射劑，也可自組裝形成納米粒后直接制成預防順鉑藥源性聾的注射劑。本發明所述的注射劑預防順鉑藥源性聾的效果顯著。

技術領域

本發明涉及有機綴合物，特別涉及激素綴合物，該綴合物適用于制備預防順鉑藥源性聾的藥物。

背景技術

順鉑是一種以鉑為基礎的細胞毒性劑，目前仍然是癌癥治療的主流，但順鉑會導致嚴重的耳毒性，主要包括耳聾、耳鳴等聽覺障礙，眩暈和前庭失調功能障礙。其主要原因是其耳毒性導致毛細胞凋亡，哺乳動物耳蝸毛細胞一旦受損無法再生，造成永久性聽力損失。針對防治耳聾的藥物主要方向為控制病因與緩解癥狀，雖然不少藥物進入臨床試驗，但美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)尚未批準一個防治耳聾的藥物，因此亟需尋找有效的防治藥物。

目前臨床上防治聽力損失，通常為糖皮質激素、抗氧化劑或自由基清除劑等(楊陸,馬燕蘭,王曉玲等.突發性感音神經性耳聾患者睡眠狀況與其預后的相關性研究[J].中國臨床保健雜志,2016,19(02):150-153.)。作為糖皮質激素的地塞米松被普遍應用于耳聾的防治中(Guillermo Plaza,Carlos Herráiz.Intratympanic steroids for treatmentof sudden hearing loss after failure of intravenous therapy[J].Otolaryngology-Head and Neck Surgery,2007,137(1):74-78.)，因此，地塞米松被認為是一種潛在的耳保護藥物。然而，地塞米松給藥劑量大，在水中的溶解性差，長期全身給藥會產生嚴重的副作用。

丹酚酸B作為丹參的主要水溶性有效成分，已被初步證實丹酚酸B通過抑制活性氧的產生和線粒體凋亡途徑，對氨基糖苷類抗生素和順鉑誘導的耳毒性具有拮抗作用(LiuQ,Shi X,Tang L,et al.Salvianolic acid B attenuates experimental pulmonaryinflammation by protecting endothelial cells against oxidative stress injury[J].European Journal of Pharmacology,2018.840:9-19)，是個潛在的防治耳聾藥物。雖然它是水溶性的，易于給藥，但在體內不穩定(Xu M,Guo H,Han J,et al.Structuralcharacterization of metabolites of salvianolic acid B from Salviamiltiorrhiza in normal and antibiotic-treated rats by liquid chromatography–mass spectrometry[J].Journal of Chromatography B,2007,858(1-2):184-198.)，易導致甲基化、呋喃開環和水解反應，限制了其進一步的臨床應用，因此，可考慮對丹酚酸B進行結構修飾得到更穩定的前藥，或者進行劑型改造來克服這些缺點，以進一步開發成為拮抗耳毒性的藥物。

現有研究結果顯示，地塞米松與丹酚酸B雖然可通過不同的途徑發揮預防藥源性聾的作用，但是二者單獨或聯用預防藥源性聾的效果仍然不理想。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種預防順鉑藥源性聾的綴合物，該綴合物預防順鉑藥源性聾的效果顯著。

本發明解決上述技術問題的方案如下：

一種預防順鉑藥源性聾的綴合物，該綴合物的分子結構如下式(Ⅰ)所示：

式(I)中R為

上式(Ⅰ)所示綴合物，當R為時，該綴合物由以下方法制成：