[發明專利]靶向泛素化降解ERα蛋白的化合物及其應用

在審

• 申請號: 202011038568.4
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112094307A
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 深圳市術理科技有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;A61K31/566;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一類具有雌激素受體α(ERα)活性的化合物，具體地，本發明提供了具有通式(I)或通式(II)的1，3，5?三嗪類化合物或其可藥用的鹽；其中，各集團的定義如說明書中所述。本發明的化合物具有ERα降解活性，可用于制備治療人乳腺癌、子宮內膜癌的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，特別涉及一類新化合物及其能降解雌激素受體α(ERα)的用途。這些化合物能降解ERα，并且可用作ERα抑制劑或降解劑用于治療乳腺癌等疾病。

背景技術

雌激素受體(ER)與其內源性的配體E2發生特異性結合后，可通過激發雌激素受體介導的相關信號通路來調控乳腺上皮細胞的增殖、分化和凋亡，如果信號通路出現異常，會引發相關基因表達紊亂，進而導致乳腺上皮細胞過度生長和繁殖，最終誘導乳腺癌的發生。ERα已被證實能夠促進乳腺癌的增長和繁殖，其作為有效的乳腺癌治療靶點一直被廣泛研究。目前，選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)如Tamoxifen，Raloxifene以及選擇性雌激素受體下調劑(SERDs)如Fulvestrant作為ERα調節劑，已經被批準用于ER陽性乳腺癌的治療。然而SERMs多數存在易耐藥性及引發子宮內膜癌的缺點，SERDs存在口服生物利用度差的問題，因此，需要開發新型的ERα下調劑。

蛋白水解靶向嵌合分子(Proteolysis Targeting Chimeras，PROTACs)技術是利用一種雙功能小分子將目標蛋白和細胞內的E3拉近，從而導致目標蛋白降解。PROTACs包含三部分功能結構：(1)可以與蛋白底物相結合的部分；(2)能夠與E3相結合的部分；(3)前兩部分的連接鏈。在細胞內PROTACs可以同時與靶蛋白和E3結合，使本來不能與E3結合的靶蛋白泛素化，進而被蛋白酶體識別并降解。其中，CRBN與VHL是兩個常用的E3泛素連接酶配體。

發明內容

發明目的：提供一類化合物，其利用靶向嵌合體技術將ERα降解。

本發明的另一目的是提供上述化合物制備方法。

本發明的最后一個目的是提供所述的化合物在制備治療人乳腺癌、子宮內膜癌的藥物中的用途。

技術方案：本發明提供一種具有通式(I)的靶向泛素化降解ERα的化合物。

其中，

D為D1時，L選自碳數為3的飽和烷基，或碳數為6-10的烷氧基；

D為D2時，L選自碳數為4或10的飽和烷基；

D選自D1或D2，其結構如下：

進一步地，所述的具有通式(I)的靶向泛素化降解ERα的化合物或其可藥用的鹽，為如下任一種：

雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-((2S，4R)-1-((S)-2-胺戊酰胺基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羥基-(4-(4甲基噻唑)-芐基-吡咯烷-2-甲酰胺)羰甲氧基-3，17β-二醇(A01)

雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-((2S，4R)-1-((S)-2-胺十一酰胺基-3，3-二甲基丁酰基)-4-羥基-(4-(4甲基噻唑)-芐基-吡咯烷-2-甲酰胺)羰甲氧基-3，17β-二醇(A02)

雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-(N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-胺丙基異吲哚啉-1，3-二酮)羰甲氧基-3，17β-二醇(A03)

雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-(N-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-4-胺丙氧乙氧丙基異吲哚啉-1，3-二酮)羰甲氧基-3，17β-二醇(A04)