[發(fā)明專利]一種基于系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的治愈性藥物設(shè)計(jì)方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011037966.4
• 申請(qǐng)日: 2020-09-28
• 公開（公告）號(hào): CN112652357A
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王耘;張麗麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): G16B5/10
• 分類號(hào): G16B5/10;G16C10/00;G16C20/50;G16C20/70
• 代理公司: 北京化育知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11833
• 代理人: 涂琪順

本發(fā)明提供一種基于系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的治愈性藥物設(shè)計(jì)方法，涉及靶向藥物領(lǐng)域。該方法通過系統(tǒng)結(jié)構(gòu)整體水平和動(dòng)力學(xué)角度，打破疾病頑固狀態(tài)，從而設(shè)計(jì)針對(duì)復(fù)雜性疾病的治愈性藥物，構(gòu)建表征疾病發(fā)生發(fā)展的生物分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將生物分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行布爾建模，計(jì)算這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)空間。該方法將生物學(xué)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)與細(xì)胞命運(yùn)相聯(lián)系，可以幫助解釋疾病的病理基礎(chǔ)，利用吸引子地形圖分析技術(shù)對(duì)疾病生物分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行系統(tǒng)分析，可識(shí)別出網(wǎng)絡(luò)中的多個(gè)吸引子，在此分析框架下進(jìn)行控制節(jié)點(diǎn)分析，從動(dòng)力學(xué)角度識(shí)別出逃離疾病頑固狀態(tài)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，可以大大降低了由于系統(tǒng)動(dòng)態(tài)變化而導(dǎo)致的脫靶概率，拓寬了靶向藥物設(shè)計(jì)的思路及應(yīng)用范圍。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及靶向藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種基于系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的治愈性藥物設(shè)計(jì)方法。

背景技術(shù)

當(dāng)前的復(fù)雜性疾病包括癌癥，糖尿病，神經(jīng)退行性疾病等，主要依靠藥物進(jìn)行治療，然而很多藥物在治療復(fù)雜性疾病時(shí)表現(xiàn)出局限性，或效果不盡如人意，或產(chǎn)生耐藥性，或存在毒副作用。迫切需要?jiǎng)?chuàng)新藥物來應(yīng)對(duì)各種復(fù)雜性疾病。

盡管面臨上述健康挑戰(zhàn)，但快速和負(fù)擔(dān)得起的藥物研發(fā)與當(dāng)前藥物研發(fā)狀況形成鮮明對(duì)比，藥物研發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的過程，其流程基本經(jīng)歷三個(gè)階段，一是靶點(diǎn)識(shí)別和驗(yàn)證，二是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，三是臨床前和臨床研究。前兩個(gè)就是藥物設(shè)計(jì)的工作。平均一個(gè)藥研發(fā)成功需要12-15年，耗資10-20億美元，盡管花費(fèi)驚人，且成本逐年增長(zhǎng)，但藥物研發(fā)的成功率卻不容樂觀，面對(duì)這樣的挑戰(zhàn)。

但是現(xiàn)有的治愈性藥物設(shè)計(jì)方法不能將生物學(xué)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)臺(tái)與細(xì)胞命運(yùn)相聯(lián)系，不能很好的解釋疾病的病理接觸，而且不能是被處逃離疾病頑固狀態(tài)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，同時(shí)脫靶概率較大一定程度上收窄了靶向藥物設(shè)計(jì)的思路和應(yīng)用范圍。

發(fā)明內(nèi)容

(一)解決的技術(shù)問題

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種基于系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的治愈性藥物設(shè)計(jì)方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

(二)技術(shù)方案

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：一種基于系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的治愈性藥物設(shè)計(jì)方法，通過系統(tǒng)結(jié)構(gòu)整體水平和動(dòng)力學(xué)角度，打破疾病頑固狀態(tài)，從而設(shè)計(jì)針對(duì)復(fù)雜性疾病的治愈性藥物，構(gòu)建表征疾病發(fā)生發(fā)展的生物分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，將生物分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行布爾建模，計(jì)算這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)空間，根據(jù)吸引子理論，用吸引子來表征疾病頑固狀態(tài)，采用吸引子地形圖分析技術(shù)識(shí)別疾病吸引子，以消除或減弱濕證吸引子狀態(tài)為目標(biāo)，識(shí)別關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，從而找到打破疾病頑固狀態(tài)的干預(yù)措施。

優(yōu)選的，包括如下步驟：

(1)構(gòu)建表征疾病發(fā)生發(fā)展的生物分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

通過TTD數(shù)據(jù)庫(kù)提取某一疾病的治療靶點(diǎn)，再通過DISNOR，CIDeR，DisGeNET，diseasenet，genecards等疾病數(shù)據(jù)庫(kù)提取出該疾病的相關(guān)基因，接下來從KEGG，Reactome等數(shù)據(jù)庫(kù)提取該疾病相應(yīng)治療靶點(diǎn)和相關(guān)基因的通路信息進(jìn)行整理，最后利用實(shí)體語(yǔ)法系統(tǒng)推斷分子之間的調(diào)控關(guān)系，構(gòu)建包含疾病治療靶點(diǎn)在內(nèi)的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

(2)將分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行布爾建模，計(jì)算這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)空間

為了研究網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)性特征，將上述分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行布爾建模，計(jì)算整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)空間。計(jì)算規(guī)則如下：節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)系根據(jù)作用類型：激活作用、抑制作用、無作用分別表示為1，-1以及0。每個(gè)節(jié)點(diǎn)有0或1兩種表達(dá)狀態(tài)，在某一時(shí)刻該節(jié)點(diǎn)作為目標(biāo)節(jié)點(diǎn)時(shí)的狀態(tài)由對(duì)其有調(diào)控作用的源節(jié)點(diǎn)共同決定。

(3)通過吸引子地形圖分析，識(shí)別疾病吸引子