[發明專利]一種基于系統動力學的治愈性藥物設計方法

在審

• 申請號: 202011037966.4
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112652357A
• 公開（公告）日: 2021-04-13
• 發明（設計）人: 王耘;張麗麗
• 申請（專利權）人: 北京中醫藥大學
• 主分類號: G16B5/10
• 分類號: G16B5/10;G16C10/00;G16C20/50;G16C20/70
• 代理公司: 北京化育知識產權代理有限公司 11833
• 代理人: 涂琪順

1.一種基于系統動力學的治愈性藥物設計方法，其特征在于：通過系統結構整體水平和動力學角度，打破疾病頑固狀態，從而設計針對復雜性疾病的治愈性藥物。

2.根據權利要求1所述的一種基于系統動力學的治愈性藥物設計方法，其特征在于：構建表征疾病發生發展的生物分子調控網絡，將生物分子調控網絡進行布爾建模，計算這個網絡的狀態空間。

3.根據權利要求1所述的一種基于系統動力學的治愈性藥物設計方法，其特征在于：根據吸引子理論，用吸引子來表征疾病頑固狀態，采用吸引子地形圖分析技術識別疾病吸引子，以消除或減弱濕證吸引子狀態為目標，識別關鍵節點，從而找到打破疾病頑固狀態的干預措施。

4.根據權利要求1-3所述的任一種基于系統動力學的治愈性藥物設計方法，其特征在于：包括如下步驟：

(1)構建表征疾病發生發展的生物分子調控網絡

通過TTD數據庫提取某一疾病的治療靶點，再通過DISNOR，CIDeR，DisGeNET，diseasenet，genecards等疾病數據庫提取出該疾病的相關基因，接下來從KEGG，Reactome等數據庫提取該疾病相應治療靶點和相關基因的通路信息進行整理，最后利用實體語法系統推斷分子之間的調控關系，構建包含疾病治療靶點在內的分子調控網絡。

(2)將分子調控網絡進行布爾建模，計算這個網絡的狀態空間

為了研究網絡的動態性特征，將上述分子調控網絡進行布爾建模，計算整個網絡的狀態空間。計算規則如下：節點之間的關系根據作用類型：激活作用、抑制作用、無作用分別表示為1，-1以及0。每個節點有0或1兩種表達狀態，在某一時刻該節點作為目標節點時的狀態由對其有調控作用的源節點共同決定。

(3)通過吸引子地形圖分析，識別疾病吸引子利用定性推理和定性仿真技術從每一個整體狀態開始定性仿真，得到所有整體狀態之間的演化關系，這種整體狀態演化關系可以用有向網絡的形式來表達，節點為細胞間通訊網絡的各種整體狀態，有向邊表達一個整體狀態可以向里一個整體狀態演化。在此整體狀態中，有一些節點，只有輸入邊，沒有輸出邊，這樣的節點成為吸引子，包含吸引子和所有其他整體狀態在內的網絡圖稱為“吸引子地形圖”，它清晰地表達了吸引子和其他各種整體狀態的演變關系。

(4)以消除或減弱濕證吸引子狀態為目標，識別關鍵節點。

疾病吸引子為“不期望”的網絡狀態，如果能通過干預節點或邊使其轉變為“期望的”吸引子狀態，則稱這節點為關鍵控制節點，即治愈疾病的關鍵靶點。運用遺傳算法和吸引子地形圖分析相結合來辨識能夠實現這一目標的關鍵控制點。首先針對“不期望”的疾病吸引子，建立其各種可能的干預方案(明確對組合中的每一個節點是上調還是下調)，然后利用定性仿真建立這種干預方案下的吸引子地形圖，從此地形圖中查詢是否還有原疾病吸引子，若無，則該干預方案即為有效方案，若仍然存在原疾病吸引子，則返回遺傳算法，經優化后重新選擇新的干預方案，直至得到使原疾病吸引子消除的干預方案。