[發(fā)明專利]7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011037453.3
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112079816A
• 公開（公告）日: 2020-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發(fā)明揭示了一種厄達(dá)替尼(Erdafitinib)中間體7?溴?2?(1?甲基?1H?吡唑?4?基)喹喔啉的制備方法，以4?溴?2?硝基苯胺為起始原料，依次進(jìn)行取代、還原和環(huán)合等單元反應(yīng)制得目標(biāo)中間體。該制備過程原料易得、快捷方便、經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適于規(guī)模化生產(chǎn)，為厄達(dá)替尼的工業(yè)化提供了一條新的制備途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成路線設(shè)計及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種可用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌藥物厄達(dá)替尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)

厄達(dá)替尼(Erdafitinib)是Astex制藥發(fā)現(xiàn)并由美國醫(yī)藥巨頭強生旗下的楊森制藥開發(fā)的一種FGFR抑制劑。該藥曾經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評資格。Erdafitinib于2019年4月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Balversa。Balversa是美國FDA批準(zhǔn)的第一種FGFR激酶抑制劑，作為一種口服泛FGFR抑制劑，該藥可用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者的藥物。因該藥物尚未在我國正式上市，不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“厄達(dá)替尼”。

厄達(dá)替尼的化學(xué)名為：N¹-(3,5-二甲氧基苯基)-N²-(1-甲基乙基)-N¹-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-yl)-6-喹喔啉基]-1,2-乙基二胺。

國際專利WO2011135376、WO2012073017和WO2019109069報道了厄達(dá)替尼或其類似物的合成路線和制備方法。其基本合成思路是以取代的喹喔啉母核為原料，一方面首先通過喹喔啉上形成鹵素取代，再通過不同的鹵素官能團(tuán)與1-甲基吡唑環(huán)的硼酸酯衍生物經(jīng)過Suzuki碳碳偶聯(lián)反應(yīng)形成喹喔啉吡唑中間體；另一方面通過喹喔啉上另一鹵素官能團(tuán)，與側(cè)鏈胺基進(jìn)行取代反應(yīng)，形成另一胺基側(cè)鏈。當(dāng)然，胺基側(cè)鏈的形成還可以通過喹喔啉環(huán)上的硝基先轉(zhuǎn)化為胺基，再與相應(yīng)的鹵代烴發(fā)生胺基取代反應(yīng)，亦可以完成另一胺基取代側(cè)鏈的形成。

考察現(xiàn)有文獻(xiàn)所描述的厄達(dá)替尼及其及其衍生物的合成方法，雖然喹喔啉母核以及胺基側(cè)鏈胺的制備方法不盡相同，喹喔啉母核與吡唑及胺基側(cè)鏈的鏈接順序和時機也存在差異，制備過程對基本單元反應(yīng)的選擇也有所不同，但喹喔啉與吡唑側(cè)鏈的鏈接方式均采用了先鹵代，再與吡唑的硼酸酯發(fā)生碳碳偶連反應(yīng)而制得。其合成路線示意如下：

由此可以看出，厄達(dá)替尼合成的關(guān)鍵技術(shù)之一就是解決如下兩個中間體A或B的合成，即克服吡唑鏈接時可能產(chǎn)生的位置異構(gòu)。

如何高效快捷地制備其核心中間體7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(A)或3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(B)，對于厄達(dá)替尼的制備具有非常重要的現(xiàn)實意義。為此，本研究采用新的合成技術(shù)，通過氨基的定位和硝基的適時轉(zhuǎn)化，克服其位置異構(gòu)，方便快捷地制備出目標(biāo)中間體。該制備技術(shù)為厄達(dá)替尼原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條新的有價值的途徑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，按照綠色化學(xué)的合成理念，提供一種改進(jìn)的厄達(dá)替尼(Erdafitinib)中間體7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(I)的制備方法，該制備方法設(shè)計新穎和步驟簡潔，有利于該藥品的質(zhì)量提升和工業(yè)化生產(chǎn)，并能促進(jìn)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的主要技術(shù)方案如下：一種厄達(dá)替尼中間體7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(I)的制備方法，