[發明專利]伊特卡肽的液相合成方法

有效

• 申請號: 202011034312.6
• 申請日: 2020-09-27
• 公開（公告）號: CN111925418B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 李九遠;李常峰;荊祿濤;巴拉蘇布拉馬尼安·阿魯穆加姆
• 申請（專利權）人: 凱萊英生命科學技術(天津)有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02;C07K1/06
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 路秀麗

1.一種伊特卡肽的液相合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：

采用Cbz作為保護基團液相順序合成式（I）序列，Ac-D-Cys(K)-D-Ala-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-D-Ala-D-Arg(Pbf)-NH₂（I）

脫除所述式（I）序列中Ac-D-Cys(K)的側鏈保護基團K，得到式（II）序列，Ac-D-Cys-D-Ala-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-D-Ala-D-Arg(Pbf)-NH₂（II）；

通過Boc-L-Cys(S-S-Py)-OtBu在所述式（II）序列的D-Cys處形成二硫鍵獲得式（III）序列，Ac-D-Cys(S-S-(Boc-Cys-OtBu))-D-Ala-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-D-Arg(Pbf)-D-Ala-D-Arg(Pbf)-NH₂（III）；

脫除所述式（III）序列中的保護基，得到所述伊特卡肽；

所述K為Mmt或Trt。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，采用Cbz作為保護基團液相順序合成式（I）序列包括：

以Cbz-D-Arg(Pbf)-OH為起始原料，在活化劑的作用下與醋酸氨反應，生成Cbz-D-Arg(Pbf)-NH₂；

采用Pd/C加氫脫除所述Cbz-D-Arg(Pbf)-NH₂中的保護基團Cbz，得到NH₂-D-Arg(Pbf)-NH₂；

采用Cbz-D-Ala-OH為起始原料，在活化劑的作用下與所述NH₂-D-Arg(Pbf)-NH₂反應，生成Cbz-D-Ala-D-Arg(Pbf)-NH₂；

按照脫保護基團Cbz、偶聯-脫保護基團Cbz、偶聯的循環操作，依次將Cbz-D-Arg(Pbf)-OH、Cbz-D-Ala-OH和Cbz-D-Cys(K)-OH進行偶聯，得到所述式（I）序列。

3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述活化劑選自Oxymapure、EDCI及DIPEA、HOBt、HOAt、 HATU、HBTU及PyBop中任意多種。

4.根據權利要求3所述的合成方法，其特征在于，Oxymapure、EDCI及DIPEA的摩爾數，與各起始原料的摩爾數之比分別為：1.0~1.2M、1.05~1.2M及1.05~1.5M。

5.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述Cbz-D-Arg(Pbf)-OH與所述醋酸氨的摩爾比為1:1~6。