[發明專利]伊特卡肽的液相合成方法

有效

• 申請號: 202011034312.6
• 申請日: 2020-09-27
• 公開（公告）號: CN111925418B
• 公開（公告）日: 2021-01-22
• 發明（設計）人: 李九遠;李常峰;荊祿濤;巴拉蘇布拉馬尼安·阿魯穆加姆
• 申請（專利權）人: 凱萊英生命科學技術(天津)有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02;C07K1/06
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 路秀麗

本發明提供了一種伊特卡肽的液相合成方法。該合成方法包括：采用Cbz作為保護基團液相順序合成式（I）序列，脫除式（I）序列中Ac?D?Cys(K)的側鏈保護基團K，得到式（II）序列；通過Boc?L?Cys(S?S?Py)?OtBu在式（II）序列的D?Cys處形成二硫鍵獲得式（III）序列，脫除式（III）序列中的保護基，得到伊特卡肽；K為Mmt或Trt。Cbz保護基既易于控制純度，避免缺失肽，又可經Pd/C加氫簡單脫保護；采用Boc?L?Cys(S?S?Py)?OtBu與肽鏈連接，便于精準控制二硫鍵的合成，提高了目標多肽的收率和純度。

技術領域

本發明涉及多肽合成領域，具體而言，涉及一種伊特卡肽的液相合成方法。

背景技術

伊特卡肽(Etelcalcetide)是由KaiPharmaceuticals，Inc.開發的一種新穎的擬鈣劑(calcimimetic agent)，能夠抑制甲狀旁腺激素的分泌。伊特卡肽可結合并激活甲狀旁腺上的鈣敏感受體，實現甲狀旁腺激素水平的降低。

伊特卡肽有3個D構型的精氨酸、2個D構型的丙氨酸、1個D構型的精氨酰胺、1個L構型半胱氨酸與1個D構型半胱氨酸(N段被乙?；忾])構成，其中D構型半胱氨酸與L構型半胱氨酸以二硫鍵連接在一起(N-acetyl-D-cysteinyl-D-alanyl-D-arginyl-D-arginyl-D-ar ginyl-D-alanyl -D-Arg ininamide， disulfid ewith-L-cysteine)，其結構式I所示：

目前報道Etelcalcetide 的合成工藝有以下專利：WO 2011/014707，US 2017/0190739 A1， WO 2017/114240 A1，US 2019/0100554 A1，WO 2017/114238 A1，CN109734778 A，CN 109280078 A 等等。Etelcalcetide 的合成方法有液相合成和固相方法，通過制備純化后的伊特卡肽純品。

固相專利方法：

專利WO 2017/114240 A1：首先固相方法合成全保護的7肽，使用二硫二吡啶活化7肽構建二硫鍵，同Boc-L-Cys-OH偶聯得到伊特卡肽。切割樹脂后，制備純化后得到最終產品，純度98.5%。使用活性比較高的Boc-L-Cys-OH偶聯得到粗肽純度為81.0%，雜質較多，需多次純化，使用溶劑較多，成本高。

專利US 2019/0100554 A1：首先固相方法合成全保護的N末端乙?；?肽，脫除Mmt后，同Boc-L-Cys（Npys）-OH偶聯得到伊特卡肽。粗肽純度較低，需要多次純化，收率有待提高。

可見，目前固相合成方法，均存在粗肽純度低，二硫鍵錯接，雜質多，難純化等問題。

液相專利方法：