[發(fā)明專(zhuān)利]葡萄糖酸鈣中雜質(zhì)的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011033851.8
• 申請(qǐng)日: 2020-09-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112110961A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任繼波;楊學(xué)謙;劉印;高廣超;孔令金;李宗濤;王孟;翟民;宋文姬;王東岳;吳寧
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東齊都藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H1/00
• 分類(lèi)號(hào): C07H1/00;C07H1/06;C07H15/04;C07H7/033
• 代理公司: 青島發(fā)思特專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種葡萄糖酸鈣中雜質(zhì)的制備方法。包括以下步驟：1)以鈀碳合金Pd?Pt/C為催化劑，空氣為氧化劑，純化水做溶劑，將麥芽糖、異麥芽糖或麥芽三糖氧化為麥芽糖酸、異麥芽糖酸或麥芽三糖酸；2)加入氫氧化鈣進(jìn)行反應(yīng)；3)將反應(yīng)液用濾膜過(guò)濾除去催化劑，濾液中加入活性炭脫色，用濾膜過(guò)濾；濾液減壓蒸干，剩余物中加入乙醇打漿；4)過(guò)濾，烘干，得到雜質(zhì)麥芽糖酸鈣、異麥芽糖酸鈣或麥芽三糖酸鈣。本發(fā)明方法簡(jiǎn)便易行，合成的雜質(zhì)可作為對(duì)照品，用于葡萄糖酸鈣原料藥及其制劑中相應(yīng)雜質(zhì)的定位和定量，更好的控制葡萄糖酸鈣原料藥和葡萄糖酸鈣制劑的質(zhì)量，有效控制各雜質(zhì)的含量，保證藥品的用藥安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種葡萄糖酸鈣中雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

葡萄糖酸鈣為D-葡萄糖酸的鈣鹽一水合物，臨床上主要用于補(bǔ)鈣。

目前葡萄糖酸鈣的生產(chǎn)方法有發(fā)酵法、酶法及金屬催化氧化法等，大部分工藝以便宜且易得的D-葡萄糖為原料；由于D-葡萄糖中含有麥芽糖、異麥芽糖和麥芽三糖雜質(zhì)，在以葡萄糖為原料生產(chǎn)葡萄糖酸鈣的過(guò)程中，必定會(huì)生成相應(yīng)的雜質(zhì)麥芽糖酸鈣、異麥芽糖酸鈣和麥芽三糖酸鈣。

葡萄糖酸鈣應(yīng)用于臨床已數(shù)十年，雖然在歐洲藥典、英國(guó)藥典、美國(guó)藥典、日本藥典和中國(guó)藥典等多個(gè)國(guó)家的藥典中均有收載葡萄糖酸鈣，但均未收載有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)。根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》指出：“任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。”“藥物研發(fā)者應(yīng)將藥品在合成、純化、制劑制備與貯存過(guò)程中實(shí)際或可能產(chǎn)生的雜質(zhì)盡量全面地加以總結(jié)，還應(yīng)對(duì)合成過(guò)程中引入的雜質(zhì)、可能會(huì)由原材料帶入成品中的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、原料藥與輔料或內(nèi)包裝材料、封閉物之間的反應(yīng)產(chǎn)物等做出評(píng)估。”“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)有機(jī)雜質(zhì)的限度規(guī)定應(yīng)包括：每一個(gè)已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)。”因此，目前在仿制葡萄糖酸鈣原料藥(以葡萄糖為原料)的過(guò)程中，必然要對(duì)明顯會(huì)產(chǎn)生的雜質(zhì)麥芽糖酸鈣、異麥芽糖酸鈣和麥芽三糖酸鈣進(jìn)行研究。制備出上述三個(gè)雜質(zhì)的對(duì)照品，可用于上述三個(gè)雜質(zhì)的定位及定量，還可以用于對(duì)研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的各個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行排除掉已知雜質(zhì)，以方便研究其中的未知雜質(zhì)。另外，得到上述雜質(zhì)的對(duì)照品才能有助于開(kāi)發(fā)出好的雜質(zhì)分析方法，以更有效的對(duì)各已知雜質(zhì)及未知雜質(zhì)進(jìn)行定量分析。盡管在葡萄糖酸鈣產(chǎn)品中不一定會(huì)檢出上述三個(gè)雜質(zhì)，上述三個(gè)雜質(zhì)未必會(huì)定入葡萄糖酸鈣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是在研究過(guò)程中是必不可少的。

綜上，為保證葡萄糖酸鈣的用藥安全性，需要對(duì)葡萄糖酸鈣中的上述雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制，而目前市場(chǎng)上難以購(gòu)買(mǎi)到上述雜質(zhì)，僅有專(zhuān)利CN104531810A報(bào)道了一種利用微生物轉(zhuǎn)化制備麥芽糖酸的方法，但對(duì)于制備雜質(zhì)對(duì)照品來(lái)講，其操作過(guò)于繁雜；其他兩個(gè)雜質(zhì)未見(jiàn)有文獻(xiàn)及專(zhuān)利報(bào)道合成方法。因此，非常有必要開(kāi)發(fā)上述雜質(zhì)的簡(jiǎn)便易行的制備方法，為葡萄糖酸鈣的雜質(zhì)研究提供對(duì)照品。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)便易行的葡萄糖酸鈣中雜質(zhì)的制備方法，制備的雜質(zhì)可作為對(duì)照品用于葡萄糖酸鈣原料藥及相關(guān)制劑產(chǎn)品的質(zhì)量研究。

本發(fā)明所述的葡萄糖酸鈣中雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：

1)以鈀碳合金Pd-Pt/C為催化劑，空氣為氧化劑，純化水做溶劑，在40-60℃下將麥芽糖、異麥芽糖或麥芽三糖氧化為麥芽糖酸、異麥芽糖酸或麥芽三糖酸；

2)加入氫氧化鈣進(jìn)行反應(yīng)；

3)將反應(yīng)液用0.45μm濾膜過(guò)濾除去催化劑，濾液中加入活性炭脫色，用0.45μm濾膜過(guò)濾；濾液減壓蒸干，剩余物中加入乙醇，打漿；

4)過(guò)濾，烘干，得到雜質(zhì)麥芽糖酸鈣、異麥芽糖酸鈣或麥芽三糖酸鈣。