[發(fā)明專利]一種4,7-二氯喹啉的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011032983.9
• 申請(qǐng)日: 2020-09-27
• 公開（公告）號(hào): CN112194621B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉磊;趙云德;張來(lái)平;黃正帥;陳浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇天和制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/18
• 分類號(hào): C07D215/18
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 董旭東

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的一種4,7?二氯喹啉的制備方法，其由2?氨基?6?氯苯甲酸（Ⅰ）為起始原料，在有機(jī)溶劑中與乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（Ⅱ）進(jìn)行縮合反應(yīng)得到（Ⅲ），Ⅲ經(jīng)環(huán)合、水解、酸化得到羥基喹啉二羧酸（Ⅴ），Ⅴ經(jīng)高溫脫羧得到羥基喹啉（Ⅵ），Ⅵ經(jīng)三氯氧磷氯化得到4,7?二氯喹啉。本發(fā)明方法制備的4,7?二氯喹啉不存在異構(gòu)體4,5?二氯喹啉，而且在催化劑的催化下縮合反應(yīng)的溫度低，即提高了反應(yīng)的收率、避免了雜質(zhì)的產(chǎn)生，又降低了能耗，提高了產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)效益。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種4,7-二氯喹啉的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

4,7-二氯喹啉，CAS號(hào)：86-98-6，分子式：C₉H₅Cl₂N，是生產(chǎn)硫酸羥氯喹的主要中間體。硫酸羥氯喹是臨床上治療風(fēng)濕性疾病最常用的藥物，特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

4,7-二氯喹啉通常是由間氯苯胺和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯經(jīng)縮合、環(huán)合、水解、酸化、脫羧，最后經(jīng)氯化而制得。其不足之處在于：該工藝路線制得的4,7-二氯喹啉會(huì)存在10％左右的異構(gòu)體4,5-二氯喹啉，嚴(yán)重影響了4,7-二氯喹啉的質(zhì)量和收率，而且經(jīng)進(jìn)一步反應(yīng)之后會(huì)成為硫酸羥氯喹中的異構(gòu)體雜質(zhì)，人體服用后存在一定的潛在危險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種4,7-二氯喹啉的制備方法，以避免異構(gòu)體雜質(zhì)4,5-二氯喹啉的生成，從而提高產(chǎn)品的品質(zhì)和收率，增強(qiáng)產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

為達(dá)到以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)手段如下，合成步驟如下：

具體包括以下步驟：

(1)縮合、環(huán)合反應(yīng)：反應(yīng)瓶中加入有機(jī)溶劑、乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯、2-氨基-6-氯苯甲酸，升溫至60～80℃反應(yīng)4～6小時(shí)，然后加入催化劑，繼續(xù)回流反應(yīng)12～24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮至干，得環(huán)合物，備用；

(2)水解、酸化反應(yīng)：向環(huán)合物中加入飲用水和片堿，升溫回流反應(yīng)2～6小時(shí)，降溫至50～60℃，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，繼續(xù)降溫至20℃以下，過(guò)濾，得喹啉二羧酸；

(3)脫羧反應(yīng)：采用干炒法，將喹啉二羧酸直接升溫至250～300℃左右干炒脫羧2～4小時(shí)，降溫得羥基喹啉，備用；

(4)氯化反應(yīng)：向羥基喹啉中加入三氯氧磷，升溫回流1～5小時(shí)，然后減壓蒸餾過(guò)量的三氯氧磷，回收結(jié)束，反應(yīng)液倒入冰水中冰解，過(guò)濾，水洗、干燥得到4,7-二氯喹啉。

其中，步驟(1)中，有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯等，有機(jī)溶劑與2-氨基-6-氯苯甲酸的重量比為4～8:1，2-氨基-6-氯苯甲酸與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯的摩爾比為1:1.05～1.2；

步驟(1)中，縮合反應(yīng)溫度為60～80℃，反應(yīng)時(shí)間為4～6小時(shí)；

步驟(1)中，環(huán)合反應(yīng)條件為回流12～24小時(shí)；

步驟(2)中，飲用水與環(huán)合物的重量比為(6～8):1，環(huán)合物與片堿的摩爾比為4～6:1，水解時(shí)間為2～6小時(shí)；

步驟(3)中，羥基二羧酸采用干炒法進(jìn)行脫羧，溫度為250～300℃，時(shí)間為2～4小時(shí)；

步驟(4)中，羥基喹啉與三氯氧磷的摩爾比為1:(5～10)，氯化時(shí)間為1～5小時(shí)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明選擇了一條新的合成4,7-二氯喹啉的路線，該路線以2-氨基-6-氯苯甲酸為起始物料而不是以間氯苯胺為起始物料，反應(yīng)過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生4,7-二氯喹啉的同分異構(gòu)體4,5-二氯喹啉，提高了4,7-二氯喹啉的收率和質(zhì)量，同時(shí)為其下游產(chǎn)品硫酸羥氯喹的品質(zhì)提供了保證。

附圖說(shuō)明