[發明專利]CDK7小分子抑制劑的化合物及其應用

有效

• 申請號: 202011031541.2
• 申請日: 2020-09-27
• 公開（公告）號: CN112010828B
• 公開（公告）日: 2023-01-31
• 發明（設計）人: 吳慧哲;吳雨桐;徐東萍;孫桐;胡曉云;富博識;陳秋晨
• 申請（專利權）人: 中國醫科大學
• 主分類號: C07D309/08
• 分類號: C07D309/08;C07D249/12;C07D403/04;C07D405/04;C07D271/06;C07D495/04;C07D417/04;C07D405/12;C07C311/19;A61K31/351;A61K31/4196;A61K31/433;A61K31/422
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 馬維駿

本發明屬于藥學及腫瘤診斷治療領域，具體涉及一類作為細胞周期蛋白依賴性激酶7(CDK7)抑制劑的化合物以及用于治療增殖性疾病如癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、肝癌、肺癌和神經膠質瘤等的用途。所述CDK7小分子抑制劑為具有如下結構通式(Ⅰ)?(X)的化合物、其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共結晶物、互變異構體、同位素標記的衍生物以及前藥本發明提供的小分子抑制劑抗癌譜較廣，對多種癌癥細胞如肝癌、胃癌、結直腸癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肺癌等具有良好的生長抑制作用，在結構和作用機制上，為預防或治療增殖性疾病特別是癌癥方面提供了有效的藥物，具有較良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥學及腫瘤診斷治療領域，具體涉及一類作為細胞周期蛋白依賴性激酶7(CDK7)抑制劑的化合物以及用于治療增殖性疾病如癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、肝癌、肺癌和神經膠質瘤等的用途。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病之一。據推測到2020年前，全球癌癥將新增1500萬癌癥患者，癌癥的死亡人數也在全球迅猛上升，可能會增至1320萬。腫瘤的防治已成為各國醫藥界的重要研究課題。

細胞周期是細胞生命活動中最重要的過程之一，是細胞生命運行的核心。細胞周期的調控是高度有序、環環相扣、多階段、多因子參與的精確過程。而細胞周期調控過程中最重要的激酶之一是周期蛋白依賴性激酶(CDKs)。CDKS是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，目前已有超過20個CDKS被發現。CDKs已知的最經典的作用是對細胞周期的調控，如周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)、周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)等能夠通過與特定的周期蛋白結合發生構象改變而激活，從而磷酸化細胞內特定底物進而影響細胞周期。CDKs家族中還有部分成員參與對細胞轉錄過程的調節，如周期蛋白依賴性激酶7(CDK7)和周期蛋白依賴性激酶9(CDK9)等。

CDK7是CDKS家族的重要成員。CDK7不僅可以通過磷酸化激活CDK2和CDK4等調控細胞周期，還可以作為通用轉錄因子TFIIH的亞基與cyclin H和MAT 1形成復合體，磷酸化RNA聚合酶II的羧基端結構域(CTD)從而調控細胞的轉錄過程，參與對DNA損傷的修復。根據已有研究，CDK7在肝癌、宮頸癌、膽管癌、卵巢癌、胰腺癌、肺鱗狀細胞癌、胃癌和膠質母細胞瘤等多種腫瘤中活性異常，抑制CDK7的活性可以有效的抑制腫瘤細胞的增殖、轉移，促進腫瘤細胞的凋亡。更為重要的是，在一些具有極高遺傳復雜性的腫瘤如三陰性乳腺癌和成人T細胞白血病中，抑制CDK7的活性可以顯著誘導腫瘤細胞的凋亡，提示CDK7抑制劑在腫瘤治療中的巨大潛力。

目前，已有多種CDK7小分子抑制劑如BS181、LDC4297、THZ1、CT7001和SY1365等被開發出來，體內體外實驗均已證明其對多種腫瘤具有抑制作用。且其中CT7001和SY1365已經進入藥物一期臨床實驗，表明CDK7小分子抑制劑可能是極佳的腫瘤治療藥物。但是，目前依然沒有CDK7小分子抑制劑應用于臨床，因此，研究開發新的CDK7的小分子抑制劑顯得尤為重要。

發明內容

為了解決現有技術中仍缺少可用于臨床的CDK7抑制劑的藥物，本發明的目的在于提供對CDK7具有高抑制性和高抗腫瘤活性的CDK7小分子抑制劑的化合物及其用途。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案。

一種CDK7小分子抑制劑，所述的抑制劑為具有如下結構通式(Ⅰ)-(X)的化合物、其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型物、共結晶物、互變異構體、同位素標記的衍生物以及前藥，

其中：

m代表0、1、2或3；