[發明專利]一種2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法

在審

• 申請號: 202011027284.5
• 申請日: 2020-09-26
• 公開（公告）號: CN112028821A
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 張正頌;陳朝暉;姚幫本
• 申請（專利權）人: 安徽金禾實業股份有限公司
• 主分類號: C07D213/65
• 分類號: C07D213/65
• 代理公司: 安徽省蚌埠博源專利商標事務所(普通合伙) 34113
• 代理人: 楊晉弘

本發明公開了一種2?甲基?3?甲氧基?4?氯吡啶的合成方法，就是使用固體光氣替三氯氧磷進行氯化反應，使用有機堿進行催化反應，過程中通過溶劑低溫回收副產光氣，達到高效反應、減少污染、提高原料利用率等目的。本發明成本降低優勢明顯，安全方面也得到提升，環保方面優勢更為明顯，因而采用本發明工藝會提高收率，減少消耗和三廢，降低成本，非常適合于工業化生產。

技術領域

本發明屬于精細化工制造領域，具體是醫藥中間體的合成，涉及一種2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法。

背景技術

潘多拉唑可以用來治療由幽門螺旋桿菌引起的胃腸道疾病，也是效果較好的一種質子泵抑制劑類藥物，已在國際上得到廣泛應用。而2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽是合成種潘多拉唑兩個中間體之一，現有技術中2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成方法是以麥芽酚為起始原料，在堿性條件下先甲基化反應，再經氨化、氯化得到2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3），然后再通過雙氧水氧化、甲醇鈉甲氧基化、乙酰異構化、二次氯化成鹽得到。2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3）是2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成關鍵中間體，因為當前所有的文獻報道中合成收率不是太高，三廢嚴重，因而改進優化2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成工藝是非常必要的。

目前公開的合成2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的方法中，均以2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶（B2）為原料，采用大大過量的三氯氧磷作為反應物反應溶劑。但是在合成過程中三氯氧磷大大過量，反應過程中會有酸霧等危險，反應結束后三氯氧磷難除去，目前文獻中的除去過量三氯氧磷的方法有減壓蒸餾、加堿中和和冰水水解，這些處理方法不僅溫度高、不易控制，收率低，而且處理后產生的廢酸水污染嚴重，處理難度大，成為工業化生產的瓶頸，從而影響潘多拉唑的工業化生產。

發明內容

本發明的目的就是為了解決現有技術中存在的生產難度高、收率低及污染嚴重的缺陷，提供一種2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3）的合成方法，反應條件溫和，工藝操作方便、安全、可靠，產物收率高，成本低廉，解決了現有技術存在的問題。

本發明采用的技術方案如下:

一種2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶的合成方法

步驟1：稱量固體光氣，使用溶劑或吸收過光氣的溶劑室溫溶解完全。

步驟2：將已干燥好的2-甲基-3-甲氧基-4H-吡啶（B2）加入到溶劑中，可升溫促進溶解。

步驟3：向B2溶液中加入催化劑，充分攪拌溶解。

步驟4：控制溫度，向B2溶液中慢慢滴入固體光氣溶液。

步驟5：重復步驟3和4。

步驟6：固體光氣溶液滴加完畢，繼續保溫攪拌反應。

步驟7：保溫結束，升溫到制定溫度后，攪拌保溫反應。

步驟8：在步驟3到7的過程中體系會產生大量氯化氫和光氣，產生的氣體經過溶劑的多級低溫吸收，然后用于步驟1的固體光氣溶液配制過程。

步驟9：反應完成后，降溫后向反應液中慢慢滴加氨水中和，調節PH值8左右。

步驟10：中和完畢，用壓濾的方式除去固體雜質。靜置，將下層油狀物分出，上層水層用溶劑提取一次，合并有機相。

步驟11：將有機相溶液減壓濃縮，剩余清液為產品2-甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶（B3）。

進一步，步驟1中光氣溶液中光氣含量5~50%，優選20~40%。光氣用量（Kg）為原料B2用量（Kg）的0.1～5倍，優選1～3倍。固體光氣包括二光氣（氯甲酸三氯甲酯）和三光氣（雙(三氯甲基)碳酸酯）。