[發明專利]一種水相Ugi多組分反應構建On-DNA α-氨基酰胺類化合物的方法

在審

• 申請號: 202011027044.5
• 申請日: 2020-09-28
• 公開（公告）號: CN112851718A
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: 李進;紀躍;羅華東;戴東良;沈思敏;劉觀賽;萬金橋
• 申請（專利權）人: 成都先導藥物開發股份有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H21/04;C40B40/06;C40B50/08
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本發明涉及一種水相Ugi多組分反應構建On?DNAα?氨基酰胺類化合物的方法，該方法以胺、羧酸、異氰、醛為原料，通過Ugi反應合成不同結構的α?氨基酰胺類化合物。該方法可高效地、快速地構建肽類、擬肽類以及多種雜環結構化合物，且適合使用多孔板進行的DNA編碼化合物庫的合成。

技術領域

本發明屬于編碼化合物庫技術領域，具體涉及一種DNA編碼化合物庫構建中的水相Ugi多組分反應構建On-DNA α-氨基酰胺類化合物的方法。

背景技術

在藥物研發，尤其是新藥研發中，針對生物靶標的高通量篩選是快速獲得先導化合物的主要手段之一。然而，基于單個分子的傳統高通量篩選所需時間長、設備投入巨大、庫化合物數量有限(數百萬)，且化合物庫的建成需要數十年的積累，限制了先導化合物的發現效率與可能性。近年來出現的DNA編碼化合物庫技術(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，結合了組合化學和分子生物學技術，在分子水平上將每個化合物加上一個DNA標簽，并能在極短的時間內合成高達億級的化合物庫，成為下一代化合物庫篩選技術的趨勢，并開始在制藥行業廣泛應用，產生了諸多積極的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。

DNA編碼化合物庫通過組合化學快速產生巨型化合物庫，并且能高通量地篩選出先導化合物，使得先導化合物的篩選變得前所未有的快捷和高效。構建DNA編碼化合物庫的挑戰之一就是需要在DNA上高效地合成具有化學多樣性的小分子。由于DNA需要在一定的條件下(溶劑、pH、溫度、離子濃度)才能維持穩定。因此DNA上進行的化學反應(簡稱On-DNA反應)的試劑種類、反應種類、反應條件直接影響到DNA編碼化合物庫的豐富度和可選擇性。從而開發能夠與DNA兼容的化學反應也成為目前DNA編碼化合物庫技術的長期探索和研究方向，也直接影響了DNA編碼化合物庫的應用及商業價值。

α-氨基酰胺類化合物在天然產物和藥物分子中廣泛存在，因此在DEL中合成α-氨基酰胺類化合物有著重要意義。目前DNA編碼化合物庫構建α-氨基酰胺類化合物的方法有兩種，一是在DNA上使用α-氨基酸通過縮合反應等直接連接，二是使用固載的DNA進行非水相的Ugi反應。前一種方法通常需要多步驟連續合成，效率較低，后一種方法需要將DNA固載至特殊材料中，操作較為不便。因此，需要開發On-DNA的水相Ugi反應，以高效、快速地構建α-氨基酰胺類化合物。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于，提供一種水相Ugi多組分反應構建On-DNA α-氨基酰胺類化合物的方法，該方法反應條件溫和、后處理簡單，適合DNA編碼化合物庫的生產，能顯著提高化合物庫分子的多樣性。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：

一種水相Ugi多組分反應構建On-DNAα-氨基酰胺類化合物的方法，按照On-DNA底物和反應組分不同分為四種類型：

第一種類型：

一種水相Ugi多組分反應構建On-DNA α-氨基酰胺類化合物的方法，所述方法是以On-DNA氨基化合物為原料，與羧酸、醛以及異氰化合物反應得到On-DNA產物；所述的On-DNA氨基化合物的結構式為DNA-R₁-NH₂，所述羧酸的結構式為R₂COOH，醛的結構式為R₃CHO，異氰化合物的結構式為R₄NC；所述On-DNA產物的結構式為

其中，結構式中DNA包含由人工修飾的和/或未修飾的核苷酸單體聚合得到的單鏈或雙鏈的核苷酸鏈，該核苷酸鏈通過一個或多個化學鍵或基團與R₁相連；所述DNA的長度為10～200個堿基。