[發明專利]辛弗林磺酰化衍生物及其中間體、制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011025692.7
• 申請日: 2020-09-25
• 公開（公告）號: CN112110898B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 楊大成;羅鵬;唐雪梅;周傳武;李文粒;范莉;徐興然;張世木;胡軍華;王顥霖;韓雙;韓海燕
• 申請（專利權）人: 西南大學;綿陽迪澳藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D409/14;A01N43/54;A01P1/00
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司 11228
• 代理人: 武君

本發明公開了辛弗林磺酰化衍生物及其中間體、制備方法和應用，屬于藥物合成技術領域。辛弗林磺酰化衍生物的結構式如下。體外抗細菌活性測試結果表明，所有化合物均具有抗細菌活性，且對金黃色葡萄球菌顯示強的抑制活性，遠強于臨床藥物；同時，制得的中間體對金黃色葡萄球菌的MIC值為0.4μg/mL，強于臨床藥物。抗柑橘潰瘍病菌活性測試結果表明，絕大多數目標化合物對柑橘潰瘍病的抑制活性強于辛弗林，多數目標化合物對柑橘潰瘍病的抑制活性強于對照藥物諾氟沙星。這些結果表明辛弗林磺酰化衍生物及其中間體在抗細菌、抗柑橘潰瘍病菌領域具有潛在的應用前景。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體涉及辛弗林磺酰化衍生物及其中間體、制備方法和應用。

背景技術

辛弗林(synephrine)，是一種存在于蕓香科柑橘屬植物中的生物堿，其結構與腎上腺素及麻黃堿相似且具有類似的生物活性。辛弗林主要表現為腎上腺素α受體興奮劑作用，對心臟β受體也有一定的興奮作用，能促進血管收縮、提高心血輸出量、升高血壓、擴張支氣管和氣管；能促進新陳代謝、燃燒脂肪，從而具有減肥功效。中醫臨床上，辛弗林主要用于治療支氣管哮喘及低血壓、虛脫、休克、體位性低血壓，以及治療食積不化、化痰除痞、胃下垂等病癥；辛弗林注射液也用于搶救各種休克、心力衰竭病人以及治療胃和十二指腸潰瘍等病癥；在中輕度抑郁癥治療、血糖調節等方面，辛弗林也取得了良好療效。由于毒副作用，麻黃堿近年來受到一些國家禁用，但辛弗林副作用小且可用作麻黃堿的替代品，因此市場前景看好。受限于辛弗林的提取效率不高、反應位點復雜難控，目前對辛弗林的研究以化學合成方法、提取方法改進及其分析測試方面為主，對辛弗林衍生物的合成及生物活性研究較少，影響了辛弗林的發展前景。我國作為柑橘生產大國，每年產出的柑橘皮渣超過1000萬噸，含有辛弗林5.5萬噸以上，但絕大部分資源被浪費，因此研究開發以辛弗林為母核的衍生物及其生物活性，具有重要的理論意義和顯著的經濟價值。

致病菌的擴散及其耐藥性的增強嚴重威脅著人類的健康和生命，抗菌藥物已作為常規用藥廣泛用于艾滋病、器官移植以及慢性消耗性疾病(如癌癥、糖尿病、尿毒癥等)的治療，雖然目前臨床上使用的抗菌藥劑(如酮康唑、阿米卡星、慶大霉素、活力康唑、伊曲康唑、特比萘芬、二性霉素、氟康唑等)對皮膚及淺表部位感染的療效較好，但這些抗菌藥物的蓄積毒性較強，常常引起肝腎損傷、消化道刺激、頭暈、過敏等，所以尋找作用機理獨特的新型抗菌藥物成為當今藥物研發的熱點之一。

柑橘潰瘍病分布廣泛，可危害幾十種蕓香科植物，是影響世界柑橘生產的重大檢疫性病害。其危害從柑橘葉、枝以及柑橘果實均有涉及，典型的癥狀是形成潰瘍斑，不及時治療，病害加重，除了引起植被生長外，還嚴重危害柑橘生產及經濟效益。柑橘潰瘍病菌系分化復雜、發病率高、傳播快、寄主范圍廣，所以如何防治柑橘潰瘍病一直是一個世界性難題，目前尚無一種方法可以根治。生產時常用波爾多液等含有金屬銅離子的混合液體進行殺菌，需多次大量噴灑使用，既可能加速耐藥性的產生，還會對土壤、其他益生菌產生毒害。開發新型抗柑橘潰瘍病藥物迫在眉睫。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供辛弗林磺酰化衍生物及其中間體、制備方法和應用。

經研究，本發明提供以下技術方案：

1、式Ⅰ所示的辛弗林磺酰化衍生物，

式Ⅰ中，L選自：-(CH₂)_n-、-CO(CH₂)_nCO-、n選自2、3或4；

R選自：

R₁、R₂、R₃和R₄獨立地選自為H、鹵素或C1-C3烷基；

R₅、R₆、R₇獨立地選自為H或CR₈，R₈為鹵素；