[發明專利]辛弗林磺酰化衍生物及其中間體、制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011025692.7
• 申請日: 2020-09-25
• 公開（公告）號: CN112110898B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 楊大成;羅鵬;唐雪梅;周傳武;李文粒;范莉;徐興然;張世木;胡軍華;王顥霖;韓雙;韓海燕
• 申請（專利權）人: 西南大學;綿陽迪澳藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D409/14;A01N43/54;A01P1/00
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司 11228
• 代理人: 武君

1.式Ⅰ所示的辛弗林磺酰化衍生物或其藥學上可接受的鹽：

式Ⅰ中，

L選自：

R選自：

R₁、R₂、R₃和R₄獨立地選自為H、鹵素或甲基；

R₅、R₆、R₇獨立地選自為H或CR₈，R₈為F₃；

R₉為硝基或OCR₁₀，R₁₀為F₃。

2.根據權利要求1所述的辛弗林磺酰化衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述式Ⅰ中，

L選自：

R選自：

R₁、R₂、R₃和R₄獨立地選自為H、F、Cl或甲基；

R₅、R₆、R₇獨立地選自為H或CR₈，R₈為F₃；

R₉為硝基或OCR₁₀，R₁₀為F₃。

3.根據權利要求2所述的辛弗林磺酰化衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，式Ⅰ所示的辛弗林磺酰化衍生物為以下化合物中的任一種：

4.權利要求1至權利要求3任一所述辛弗林磺酰化衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將辛弗林進行氨基保護，制得中間體IMa；

將中間體IMa與linker試劑反應，制得中間體IMb；

將中間體IMb與克林沙星偶聯，制得中間體IMc；

將中間體IMc脫除氨基保護基，制得中間體IMd；

將中間體IMd與芳香磺酰氯偶聯，制得辛弗林磺酰化衍生物；

IMa、IMb和IMc中B為叔丁氧羰基、芴甲氧羰基或芐氧羰基；

IMb中R₁₁為鹵素；

式中L和R的定義與權利要求1至權利要求3中任一所述的辛弗林磺酰化衍生物結構式中的L和R的定義相同。

5.根據權利要求4所述的辛弗林磺酰化衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將辛弗林在堿作用下與Boc₂O反應，制得中間體IMa；所述堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀；

將中間體IMa與linker試劑在二氯甲烷中、堿作用下偶聯，制得中間體IMb；所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；

將中間體IMb與克林沙星在有機溶劑中、堿作用下偶聯，制得中間體IMc；所述有機溶劑為二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；

將中間體IMc在酸性有機試劑作用下脫除氨基保護基，制得中間體IMd；所述酸性有機試劑為乙酸乙酯-氯化氫，乙醚-氯化氫、三氟醋酸或三氟醋酸與有機溶劑的組合物；

將中間體IMd與芳香磺酰氯(RSO₂Cl)在有機溶劑中、堿性作用下偶聯，制得辛弗林磺酰化衍生物；所述有機溶劑為二氯甲烷、二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。

6.采用權利要求4或權利要求5所述制備方法制得的中間體IMd：

式中L選自

7.權利要求6所述中間體IMd在制備抗細菌藥物中的應用。

8.權利要求1至權利要求3任一所述辛弗林磺酰化衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備抗細菌藥物中的應用。

9.權利要求1至權利要求3任一所述辛弗林磺酰化衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備抗柑橘潰瘍病菌藥物中的應用。