[發(fā)明專利]一種頭孢哌酮鈉的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011017449.0
• 申請日: 2020-09-24
• 公開（公告）號: CN112279867B
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 任峰;賈全;尹立新;張濤;田洪年;張建麗;魏寶軍;劉樹斌;楊夢德;賀嬌
• 申請（專利權(quán)）人: 華北制藥河北華民藥業(yè)有限責任公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/12;C07D501/36
• 代理公司: 石家莊眾志華清知識產(chǎn)權(quán)事務所(特殊普通合伙) 13123
• 代理人: 張明月

本發(fā)明公開了一種頭孢哌酮鈉的制備方法，包括如下步驟：S1、向反應罐中加入丙酮，攪拌控溫，加入頭孢哌酮酸得到頭孢哌酮酸溶液；S2、向溶解罐中加入純化水和碳酸氫鈉，攪拌控溫，得到堿液；S3、將步驟S2中的堿液流加至頭孢哌酮酸溶液中，控溫，再通過除菌過濾線壓入結(jié)晶罐中；S4、通過氣液兩相噴嘴向結(jié)晶罐中分別通入無菌氮氣和丙酮；S5、加入晶種，攪拌養(yǎng)晶；S6、繼續(xù)通過氣液兩相噴嘴加入氮氣和丙酮；S7、流加完畢后，降溫養(yǎng)晶，過濾，真空干燥，出料，本發(fā)明所制備的頭孢哌酮鈉粉體顆粒均勻、比容小、丙酮溶劑殘留低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢哌酮鈉的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢哌酮鈉化學名為(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對羥基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，為白色至微黃色粉末或結(jié)晶性粉末，在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中極微溶解，在丙酮或乙酸乙酯中不溶，其結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢哌酮鈉制備方法主要有兩種方法，一種是溶媒析晶法，一種是凍干析晶法。凍干析晶法得到的是無定型物，雜質(zhì)包裹于產(chǎn)品中導致產(chǎn)品純度低、穩(wěn)定性差，如圖2所示。所以國內(nèi)外大部分文獻報道及企業(yè)實際生產(chǎn)中都是用的溶媒結(jié)晶法制備頭孢哌酮鈉。又因為頭孢哌酮鈉溶液粘度大、頭孢哌酮鈉容易降解，所以導致頭孢哌酮鈉的析晶工藝不穩(wěn)定，很容易出現(xiàn)各種問題，如析出膠狀物、富集團聚等問題。

近年來研究人員積極開發(fā)頭孢哌酮鈉新工藝，包括凝膠柱層析法、超聲結(jié)晶法等，但這些制備技術(shù)普遍存在一些缺陷，如文獻CN200810139624中報道了用凝膠柱層析制備高純度的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉凍干制劑，雖然產(chǎn)品純度高，溶劑殘留低，但是由于追求高純度產(chǎn)品而損失了很大的收率，生產(chǎn)成本很高，不利于產(chǎn)業(yè)化；且凍干產(chǎn)品由于為無定型，穩(wěn)定性差，不利于儲存和運輸。文獻CN201010218989中報道了采用超聲波結(jié)晶方法，得到均一性良好的頭孢哌酮鈉產(chǎn)品，但未提及降低丙酮殘留問題。

專利CN106432273A公開了一種利用流體力學原理制備的頭孢哌酮鈉化合物及其制劑的方法，使用滴加丙酮析晶，無法有效解決產(chǎn)品中溶劑殘留的問題。

針對于上述存在的問題，我們開發(fā)了一種利用氣液兩相噴嘴壓入無菌氮氣和丙酮，使溶液緩慢析晶制備的頭孢哌酮鈉方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是提供一種頭孢哌酮鈉的制備方法，利用氣液兩相噴嘴壓入無菌氮氣和丙酮，使溶液緩慢析晶的方法，所制備的頭孢哌酮鈉粉體顆粒均勻、比容小、丙酮溶劑殘留低，同時易于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉粉針制劑分裝，制備過程操作簡單，不存在凝膠、結(jié)塊風險，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

包括如下步驟：

S1、向反應罐中加入丙酮，攪拌控溫，加入頭孢哌酮酸得到頭孢哌酮酸溶液；

S2、向溶解罐中加入純化水和碳酸氫鈉，攪拌控溫，得到堿液；

S3、將步驟S2中的堿液流加至頭孢哌酮酸溶液中，控溫，再通過除菌過濾線壓入結(jié)晶罐中；

S4、通過氣液兩相噴嘴向結(jié)晶罐中分別通入無菌氮氣和丙酮；

S5、加入晶種，攪拌養(yǎng)晶；

S6、繼續(xù)通過氣液兩相噴嘴加入氮氣和丙酮；

S7、流加完畢后，降溫養(yǎng)晶，過濾，真空干燥，出料。

本發(fā)明技術(shù)方案的進一步改進在于：所述步驟S1中丙酮體積用量為頭孢哌酮酸質(zhì)量的1～1.5倍，所述溫度為0℃～10℃。