[發明專利]外消旋順式8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷的制備工藝

有效

• 申請號: 202011012908.6
• 申請日: 2020-09-24
• 公開（公告）號: CN112110916B
• 公開（公告）日: 2022-01-14
• 發明（設計）人: 朱廣友;田艷英
• 申請（專利權）人: 沙洋秦江化工有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;B01J23/42;B01J31/02;B01J31/04;B01J33/00;B01J37/02
• 代理公司: 武漢經世知識產權代理事務所(普通合伙) 42254
• 代理人: 邱雨家

本發明提供外消旋順式8?芐基?2,8?二氮雜二環[4,3,0]壬烷的制備工藝，包括以下步驟：步驟S1：制備附著載體：將固體載體浸入粗化液中制備附著載體，所述粗化液為氫氧化鈉溶液或者氟氫化鈉溶液；步驟S2：制備鉑脫氫催化劑：采用浸漬法通過浸漬入含有貴金屬離子的浸漬溶液中將貴金屬鉑負載在固體載體上，按重量份數計，所述浸漬溶液中包括氯鉑酸30?40份、米糠酸1?5份；步驟S3：哌啶環脫氫反應；步驟S4：高壓加氫反應。本發明提供一種選擇性高、催化效率高、產物純度高的制備外消旋順式8?芐基?2,8?二氮雜二環[4,3,0]壬烷的方法。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體制備領域，具體涉及外消旋順式8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷的制備工藝。

背景技術

莫西沙星是一種新型的氟喹諾酮類藥物，其化學結構與其他氟喹諾酮類藥物有明顯不同，喹諾酮母核8位碳原子引入甲氧基，7位碳原子引入-芐基-2,8-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷，增強了該藥抗革蘭氏陽性需氧菌活性并使其不產生明顯的光毒性、增加了其溶解度，減少了形成結晶尿的危險。這些取代基的存在使得該藥具有廣譜抗菌作用，已用作人類和動物的化學治療劑，能有效地治療多種細菌引起的感染。

(S,S)-8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷是合成新一代氟喹諾酮類藥物莫西沙星的關鍵中間體，在合成(S,S)-8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷的壬烷母液常含有手性副產物(R,R)-8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷，(R,R)-8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷不穩定并且不利于后續合成產品莫西沙星，因此需要對實現對(R,R)-8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷進行外消旋制備得到外消旋順式產物再重新作為原料進行拆分生成(R,R)-8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷再經過還原反應生成目的產物(S,S)-8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷。

現有公開號CN101429199B的中國發明專利公開了采用兩個步驟制備外消旋順式8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷的制備方法是第一步采用二氧化錳作為催化劑催化(1R,6S)-8-芐基-7，9-二氧代-2，8-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷的脫氫反應，第二步是采用鈀碳催化劑在高壓條件下催化6-芐基-5，7-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]吡啶加氫反應，最終制備成8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷外消旋體。但是在第一步中二氧化錳作為催化劑存在催化效率不高、反應選擇性不高的問題，影響產物的純度。

因此，需要研究選擇性高、催化效率高、產物純度高的制備外消旋順式8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷的方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種選擇性高、催化效率高、產物純度高的制備外消旋順式8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷的方法。

本發明的上述技術目的是通過以下技術方案得以實現的：

外消旋順式8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷的制備工藝，包括以下步驟：

步驟S1：制備附著載體：將固體載體浸入粗化液中制備附著載體，所述粗化液為氫氧化鈉溶液或者氟氫化鈉溶液；

步驟S2：制備鉑脫氫催化劑：采用浸漬法通過浸漬入含有貴金屬離子的浸漬溶液中將貴金屬鉑負載在固體載體上，按重量份數計，所述浸漬溶液中包括氯鉑酸30-40份、米糠酸1-5份；

步驟S3：哌啶環脫氫反應：將通過光學拆分的(R,R)-8-芐基-2,8-二氮雜二環[4,3,0]壬烷與鉑脫氫催化劑進行哌啶環脫氫反應；

步驟S4：高壓加氫反應：將步驟S3得到的6-芐基-1,2,3,4-四氫-吡咯并[3，4-b]吡啶與鈀加氫催化劑在反應條件下進行高壓加氫反應，得到目的產物外消旋順式8-芐基-2，8-二氮雜雙環[4,3,0]壬烷。