[發明專利]一種具有光學活性的高烯丙基胺-氧化吲哚類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 202011011194.7
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN112094222B
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發明（設計）人: 崔寶東;張超;吳優彩;陳永正
• 申請（專利權）人: 遵義醫科大學
• 主分類號: C07D209/40
• 分類號: C07D209/40;B01J31/24
• 代理公司: 重慶強大凱創專利代理事務所(普通合伙) 50217
• 代理人: 張顯琴

本申請公開的是有機合成技術領域中的一種具有光學活性的高烯丙基胺?氧化吲哚類化合物的制備方法，其中，所述具有光學活性的高烯丙基胺?氧化吲哚類化合物具有如下式所示：制備方法具體為通過將金屬鈀鹽、手性膦配體、堿、3?氨基氧化吲哚和醋酸烯丙酯溶解于有機溶劑中，在手性金屬鈀配合物的催化下，3?氨基氧化吲哚與醋酸烯丙酯發生不對稱烯丙基化反應，產生具有光學純度高(高dr和ee)的高烯丙基胺?氧化吲哚類化合物，產物用簡單的柱層析法或色譜法分離，即可分離獲得具有光學活性的高烯丙基胺?氧化吲哚類化合物，該方法反應條件溫和，催化劑體系經濟，操作簡便，所制備得到的手性化合物的光學純度高。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，更具體的，本發明為一種具有光學活性的高烯丙基胺- 氧化吲哚類化合物的制備方法。

背景技術

手性四取代3-氨基氧化吲哚是一類非常重要的結構單元，廣泛存在于藥物活性分子和天然產物中。其中，高烯丙基胺-氧化吲哚類化合物作為結構特殊的一類，被發現可以作為一類很好的HIV-1蛋白酶抑制劑，具有優良的抗艾滋病毒的活性。因此，此類化合物的合成受到了合成工作者們的一定關注。然而，現有技術主要針對此類化合物消旋體的合成，已發展的用于合成高烯丙基胺-氧化吲哚類化合物的技術主要集中于烯丙基金屬試劑對靛紅亞胺的親核加成反應，對于手性高烯丙基胺-氧化吲哚類化合物的不對稱合成，仍是一項挑戰性的工作。

發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種具有光學活性的高烯丙基胺-氧化吲哚類化合物的制備方法，主要為豐富手性四取代3-氨基氧化吲哚類化合物的不對稱合成技術與開展相關領域的藥物化學研究提供依據。

本發明的一種具有光學活性的高烯丙基胺-氧化吲哚類化合物的制備方法，其特征在于：制備時：包括步驟一、向有機溶劑中加入金屬鈀鹽、手性膦配體、堿、3-氨基氧化吲哚和醋酸烯丙酯，在0℃～40℃的反應溫度和惰性氣體保護下攪拌；步驟二、分離得到具有光學活性的高烯丙基胺-氧化吲哚類化合物；其中，具有光學活性的高烯丙基胺-氧化吲哚類化合物具有如下式所示：

3-氨基氧化吲哚的結構如下式所示：

式中：R¹各自獨立地選自H、4-F、5-Me、5-OMe、5-F、5-OCF₃、7-Me、7-F或7-CF₃；

R²各自獨立地選自H、Me、Et、Ph或Bn；

R各自獨立地選自CHO、EtOCO、^tBuOCO、BnOCO或PhOCO；

醋酸烯丙酯的結構如下式所示：

式中：R³各自獨立地選自H、苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、氟取代苯基、氯取代苯基、溴取代苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基；

R⁴各自獨立地選自H、Me、苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、氟取代苯基、氯取代苯基、溴取代苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。

本發明的工作原理：本專利技術合成了一種親核性較好的3-氨基氧化吲哚底物，通過廉價過渡金屬鈀/手性膦配體絡合物催化的其與醋酸烯丙酯之間的不對稱烯丙基化反應，直接一步高立體選擇性獲得手性的高烯丙基胺-氧化吲哚類化合物，對于有效豐富手性四取代3- 氨基氧化吲哚類化合物的不對稱合成技術與開展相關領域的藥物化學研究具有重要意義。

進一步，所述金屬鈀鹽為如下結構中的任一種：

進一步，所述手性膦配體為如下結構中的任一種：