[發明專利]制備巴洛沙韋中間體的方法

有效

• 申請號: 202011008729.5
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN112159380B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 李文森;張文琦;田雷
• 申請（專利權）人: 和鼎（南京）醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D309/40
• 分類號: C07D309/40
• 代理公司: 北京云科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11483
• 代理人: 張飆

本發明屬于化學合成技術領域并提供了一種制備巴洛沙韋中間體的方法。本發明的方法以廉價易得的3?羥基?2?(羥基甲基)?4H?吡喃?4?酮(式I化合物)作為起始物料，經過TEMPO氧化、芐基保護、水解反應，制得式巴洛沙韋中間體化合物——3?芐氧基?4?氧代?4H?吡喃?2?甲酸。本發明的方法避免使用劇毒化學品甲基磺酰氯、二氧化硒等物料，且反應試劑都是常見物料。本發明方法的各個步驟中，溫度控制在60℃以下，避開高溫反應，安全系數高。本發明的方法合成路線短，反應步驟短，操作簡單，試劑常見易購買，價格低廉，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體地涉及一種抗流感類藥物巴洛沙韋中間體的制備方法。

背景技術

巴洛沙韋(Baloxavir)是由日本鹽野義制藥(Shionogi Co)發現，并由其與羅氏(Roche)共同開發的一種針對甲型、乙型流感病毒的新藥。巴洛沙韋是一種新型的帽依賴性核酸內切酶抑制劑，于2018年10月24日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療12歲及以上、流感癥狀持續時間不超過48小時的急性單純性流感患者。也是世上少數可以抑制流感病毒增殖的新藥，由于其對宿主細胞不造成影響，副作用小，有望取代奧司他韋成為領跑流感領域的王牌藥物。巴洛沙韋的分子結構如下所示。

目前對巴洛沙韋的合成方法報導較少，專利JP6212678披露了片段B是合成巴洛沙韋P1的兩個關鍵砌塊之一。

片段B的合成路線如下：

文獻Journal of the American Chemical Society，2006，vol.128，#7，p.2222-2223報道了一種巴洛沙韋中間體的制備方法，其合成路線如下：

以上合成方法經過芐基化、甲基氧化成醛、醛基氧化成酸，得到式IV化合物。雖然該路線步驟短，但是第二步氧化收率低，反應溫度達到155℃。在工業化生產中，蒸汽加熱很難達到155℃的高溫，需要高溫油浴的加熱方式，但是在高溫油浴中進行氧化反應時，氧化過程中需要使用劇毒品二氧化硒。二氧化硒是管制化學品，而且對皮膚、粘膜都有較強的刺激性，大量吸入其蒸汽可引起化學性支氣管炎、化學性肺炎或肺水腫，二氧化硒進入眼內可引起結膜炎，二氧化硒與皮膚接觸可引起接觸性皮炎和皮膚灼傷。因此，該文獻中報道的路線不適合工業化生產。

WO2010/11816A1公開了一種巴洛沙韋的中間體IV的制備方法，其合成路線如下：

該路線經過芐基保護、縮合、磺?；?、消除、雙鍵氧化、醛基氧化等步驟，制得式IV化合物。該路線步驟較長，操作繁瑣；第三步用到劇毒化學品——甲基磺酰氯。甲基磺酰氯對粘膜、上呼吸道、眼睛和皮膚有強烈刺激性，可致灼傷。吸入甲基磺酰氯后，可引起化學性肺炎或肺水腫而致死，接觸后出現燒灼感、咳嗽、喘息、喉炎、氣短、頭痛、惡心和嘔吐。另外，甲基磺酰氯對環境污染較嚴重。第五步的氧化步驟采用昂貴的釕催化劑和高碘酸鈉的組合，成本較高。綜上所述，WO2010/11816A1公開的路線成本較高，環境污染嚴重，不適合工業化生產。

鑒于巴洛沙韋有良好的藥用前景，因此需要開發一種經濟、安全的巴洛沙韋的制備方法。綜上所述，有必要開發一種新的制備巴洛沙韋的關鍵中間體的方法。

發明內容

為解決目前工藝中存在的問題，本發明提供一種制備巴洛沙韋的中間體的方法與應用。該路線以廉價易得的3-羥基-2-(羥基甲基)-4H-吡喃-4-酮(式I化合物)作為起始物料，經過氧化、芐基保護、水解反應，制得式IV化合物(3-芐氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸)，其合成路線如下。

本發明的方法包括如下步驟：