[發(fā)明專利]一種包含長鏈脂肪二酸側(cè)鏈的多肽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011007915.7
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN112110981B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬亞平;戴政清;張凌云;王宇恩;付信;周迎春;王慶磊
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳深創(chuàng)生物藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07K1/107
• 分類號: C07K1/107;C07K1/08;C07K1/06;C07K1/04;C07K14/605
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務(wù)所 11430
• 代理人: 范盈

本發(fā)明涉及一種包含長鏈脂肪二酸側(cè)鏈的多肽的制備方法，包含長鏈脂肪二酸的多肽具有式I所示結(jié)構(gòu)；包括以下步驟：1)將含有6?32個碳原子的長鏈二酸化合物偶聯(lián)至固相合成樹脂上；得到長鏈二酸?固相合成樹脂偶聯(lián)物；2)在長鏈二酸?固相合成樹脂偶聯(lián)物上偶聯(lián)H?Glu(OAll)?OtBu；3)脫除OAll保護基團，然后依次偶聯(lián)側(cè)鏈基團；4)再逐一偶聯(lián)用于形成A₂多肽段的?OAll保護α羧基的氨基酸；5)脫除Fmoc保護基，并逐一偶聯(lián)用于形成A₁多肽段的Fmoc保護α氨基的氨基酸；6)裂解所有保護基同時裂解樹脂獲得粗肽；7)純化得到包含長鏈脂肪二酸的多肽。本發(fā)明的制備方法效率高，合成方法簡單。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多肽合成領(lǐng)域，特別是含包含長鏈脂肪二酸的多肽的制備方法。

技術(shù)背景

目前多肽藥物的研發(fā)是藥物領(lǐng)域的研發(fā)熱點，而多肽藥物的長效化卻是目前多肽藥物的發(fā)展趨勢。

多肽藥物的長效化，主要是通過多肽的結(jié)構(gòu)修飾來完成的，而短鏈PEG結(jié)合長鏈脂肪二酸進行側(cè)鏈修飾是目前多肽藥物研發(fā)熱點中的熱點。比如目前已經(jīng)上市的諾和諾德公司研發(fā)的司美格魯肽、正在進行三期臨床的禮來公司的Tirzepatide(替爾泊肽)，其它的還包括貝達藥業(yè)正在進行臨床研究的BPI-3016等。

司美格魯肽是由諾和諾德公司研發(fā)的長效GLP-1類似物，用于治療2型糖尿病，2017年其注射劑型首先得到FDA的批準(zhǔn)上市，只需要進行每周一次的皮下注射給藥。2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)口服司美格魯肽上市，作為首款口服的GLP-1類似物糖尿病藥物，該藥的市場前景被廣泛看好。

Tirzepatide(替爾泊肽)是禮來制藥的重磅在研產(chǎn)品，目前正在進行臨床三期研究，預(yù)計2022年將獲批上市。被認(rèn)為是最有可能給司美格魯肽帶來市場挑戰(zhàn)的GLP-1類似物降糖藥物。

從結(jié)構(gòu)上看，司美格魯肽主鏈有31個氨基酸殘基，側(cè)鏈?zhǔn)窃?0位的Lys接上兩個AEEA、γ-谷氨酸和十八烷二酸脂肪鏈。司美格魯肽的序列結(jié)構(gòu)如下：

H-His¹-Aib²-Glu³-Gly⁴-Thr⁵-Phe⁶-Thr⁷-Ser⁸-Asp⁹-Val¹⁰-Ser¹¹-Ser¹²-Tyr¹³-Leu¹⁴-Glu¹⁵-Gly¹⁶-Gln¹⁷-Ala¹⁸-Ala¹⁹-Lys²⁰(AEEA-AEEA-γ-Glu-Octadecanedioic)-Glu²¹-Phe²²-Ile²³-Ala²⁴-Trp²⁵-Leu²⁶-Val²⁷-Arg²⁸-Gly²⁹-Arg³⁰-Gly³¹-OH

替爾泊肽的結(jié)構(gòu)與司美格魯肽基本類似，但是主鏈更長，有39個氨基酸，側(cè)鏈也與司美格魯肽基本類似，在20位的Lys接上兩個AEEA、γ-谷氨酸和二十烷二酸脂肪鏈。替爾泊肽的序列結(jié)構(gòu)如下：