[發(fā)明專利]一種2-氰基-4-氟吡啶的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011007909.1
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN112279809A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張成新;馮偉;陳佳琦;鐘世強;李善清;孟燁
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省海洋化工科學研究院
• 主分類號: C07D213/84
• 分類號: C07D213/84
• 代理公司: 濰坊鳶都專利事務(wù)所 37215
• 代理人: 周帥

本發(fā)明公開了一種2?氰基?4?氟吡啶的制備方法，該方法以4?氯吡啶?2?甲酸甲酯為原料，經(jīng)酯的氨解反應(yīng)、酰胺脫水反應(yīng)、鹵素交換反應(yīng)制備2?氰基?4?氟吡啶。該方法合成工藝簡單、反應(yīng)條件溫和、收率高、產(chǎn)品純度好；所用原料易得、成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種2-氰基-4-氟吡啶的制備方法。

背景技術(shù)

2-氰基-4-氟吡啶是一種新型的含氟醫(yī)藥中間體，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。目前2-氰基-4-氟吡啶的合成方法主要是以2-氰基-4-硝基吡啶為原料，經(jīng)氟代脫硝反應(yīng)制得。文獻（Tetrahedron Letters，Volume 51，Issue 14，2010，Pages 1906-1909）報道以2-氰基-4-硝基吡啶為原料，分別與氟化鉀、四丁基氟化銨、無水四丁基氟化銨在微波促進下進行氟代脫硝反應(yīng)制備2-氰基-4-氟吡啶，收率分別為57%、小于5%、大于95%。文獻（OrganicLetters，Volume 7，Issue 4，2005，Pages 577-579）報道使用市售四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液進行氟代脫硝反應(yīng)制備2-氰基-4-氟吡啶，收率80%。專利（WO2009158011A1,2009）報道使用四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液進行氟代脫硝反應(yīng)制備2-氰基-4-氟吡啶，收率68%。四丁基氟化銨的含水量對氟代脫硝反應(yīng)影響極大，完全不含水的四丁基氟化銨制備工藝非常復(fù)雜（J.Am.Chem.Soc.2005,127,7,2050-2051）。氟化劑四丁基氟化銨分子量較大，作為氟代試劑使用的話，用量非常大，無法工業(yè)化生產(chǎn)。另外，經(jīng)市場調(diào)研原料2-氰基-4-硝基吡啶價格非常昂貴，市售產(chǎn)品稀少。查閱文獻發(fā)現(xiàn)2-氰基-4-硝基吡啶的合成主要是通過4-硝基-N-氧化物與氰化鉀或三甲基氰硅烷反應(yīng)制備得到，收率35-60%（Journal of theAmerican Chemical Society，Volume 134，Issue 47，2012，Pages 19366-19369；US20020198383A1）。進一步查閱文獻發(fā)現(xiàn)4-硝基吡啶-N-氧化物主要是以吡啶為原料經(jīng)氧化、混酸硝化制得（化學試劑，1998，20(4), 240～241）。由于2-氰基-4-硝基吡啶的制備涉及危險的硝化反應(yīng)；使用劇毒的氰化物；收率低。所以導(dǎo)致2-氰基-4-硝基吡啶的價格極其昂貴。因此，以2-氰基-4-硝基吡啶為原料制備2-氰基-4-氟吡啶路線的原材料價格昂貴、無水四丁基氟化銨的制備工藝復(fù)雜，作為氟代劑用量大，該路線無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種原料易得、反應(yīng)條件溫和，操作簡便、收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)的2-氰基-4-氟吡啶制備方法。為了實現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明所提供的2-氰基-4-氟吡啶的制備方法，方法包括以下步驟：

（1）以4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、氨水為原料，經(jīng)氨解反應(yīng)制得4-氯吡啶-2-甲酰胺；

（2）在脫水劑的作用下，將4-氯吡啶-2-甲酰胺脫水得到2-氰基-4-氯吡啶；

（3）2-氰基-4-氯吡啶經(jīng)鹵素交換反應(yīng)得到2-氰基-4-氟吡啶。

所述步驟（1）的具體反應(yīng)方式為：將4-氯吡啶-2-甲酸甲酯溶于有機溶劑A，在溫度10～50℃和攪拌條件下滴加氨水，滴加完畢繼續(xù)在溫度10～50℃和攪拌條件下反應(yīng)3～8小時，反應(yīng)完畢后固液分離得4-氯吡啶-2-甲酰胺。氨水的滴加時間一般為30分鐘。

上述固液分離前最好先除去有機溶劑A,然后再進行固液分離。

所述氨水的濃度為25-28%；所述有機溶劑A選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的任意一種或二種以上的混合物；所述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯與NH₃?H₂O的摩爾比為1：1.0～2.5。有機溶劑A的用量以將4-氯吡啶-2-甲酸甲酯完全溶解為底限。