[發明專利]一種2-氰基-4-氟吡啶的制備方法

在審

• 申請號: 202011007909.1
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN112279809A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發明（設計）人: 張成新;馮偉;陳佳琦;鐘世強;李善清;孟燁
• 申請（專利權）人: 山東省海洋化工科學研究院
• 主分類號: C07D213/84
• 分類號: C07D213/84
• 代理公司: 濰坊鳶都專利事務所 37215
• 代理人: 周帥

1.一種2-氰基-4-氟吡啶的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟：

（1）以4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、氨水為原料，經氨解反應制得4-氯吡啶-2-甲酰胺；

（2）在脫水劑的作用下，將4-氯吡啶-2-甲酰胺脫水得到2-氰基-4-氯吡啶；

（3）2-氰基-4-氯吡啶經鹵素交換反應得到2-氰基-4-氟吡啶。

2.根據權利要求1所述的2-氰基-4-氟吡啶的制備方法，其特征在于：所述步驟（1）的具體反應方式為：將4-氯吡啶-2-甲酸甲酯溶于有機溶劑A，在溫度10～50℃和攪拌條件下滴加氨水，滴加完畢繼續在溫度10～50℃和攪拌條件下反應3～8小時，反應完畢后固液分離得4-氯吡啶-2-甲酰胺。

3.根據權利要求2所述的2-氰基-4-氟吡啶的制備方法，其特征在于：固液分離前先除去有機溶劑A,然后再進行固液分離。

4.根據權利要求2或3所述的2-氰基-4-氟吡啶的制備方法，其特征在于：所述氨水的濃度為25-28%；所述有機溶劑A選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃和二氧六環中的任意一種或二種以上的混合物；所述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯與NH₃?H₂O的摩爾比為1：1.0～2.5。

5.根據權利要求1所述2-氰基-4-氟吡啶的制備方法，其特征在于：所述步驟（2）中，脫水劑為三氯氧磷、三氟乙酸酐和二氯亞砜中的任意一種；當脫水劑選用三氯氧磷或二氯亞砜時：將4-氯吡啶-2-甲酰胺和脫水劑混合，然后讓4-氯吡啶-2-甲酰胺和脫水劑進行反應3～12小時，反應完畢，將反應后產物倒入水中進行攪拌析晶，析晶結束進行固液分離得到2-氰基-4-氯吡啶，4-氯吡啶-2-甲酰胺和三氯氧磷反應的溫度條件為90～100℃，4-氯吡啶-2-甲酰胺和二氯亞砜的溫度條件為70～80℃；當脫水劑選用三氟乙酸酐時：先將4-氯吡啶-2-甲酰胺溶于四氫呋喃和二氧六環中的任意一種溶劑或二種的混合溶劑中，在溫度-10～0℃下，滴加三氟乙酸酐，滴畢，-10～0℃溫度下保溫反應1～1.5小時，然后升溫至30～40℃繼續反應2～4小時；反應完畢，除去溶劑，然后將反應后產物倒入水中進行攪拌析晶，析晶結束進行固液分離得到2-氰基-4-氯吡啶。

6.根據權利要求1或5所述的2-氰基-4-氟吡啶的制備方法，其特征在于：所述4-氯吡啶-2-甲酰胺與脫水劑的摩爾比為1：1.2～4.0。

7.根據權利要求1所述的2-氰基-4-氟吡啶的制備方法，其特征在于：所述步驟（3）中鹵素交換反應具體方式為：將2-氰基-4-氯吡啶、氟鹽和催化劑加入有機溶劑B中，溫度110～150℃下反應2～5小時，反應完畢后將反應液加入水中，然后加入有機萃取劑，進行攪拌萃取，萃取完畢后收集有機層，除去有機層中的有機萃取劑就得到2-氰基-4-氟吡啶。

8.根據權利要求1或7所述的2-氰基-4-氟吡啶的制備方法，其特征在于：所述氟鹽為氟化鉀、氟化鈉、氟化鈣和氟化銫中的任意一種或二種以上的混合物；有機溶劑B為二甲基亞砜、二甲基砜、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和環丁砜中的任意一種或二種以上的混合物；催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四苯基溴化鏻和四乙基溴化銨中的任意一種或二種以上的混合物；2-氰基-4-氯吡啶與氟鹽的摩爾比為1：1.1～3.0；2-氰基-4-氯吡啶與催化劑的摩爾比為1：0.05～0.2。

9.根據權利要求7或8所述的2-氰基-4-氟吡啶的制備方法，其特征在于：除去有機層中的有機萃取劑后，再將萃取物加入1,2-二氯乙烷中進行重結晶，重結晶結束后進行固液分離得到2-氰基-4-氟吡啶。

10.根據權利要求7所述的2-氰基-4-氟吡啶的制備方法，其特征在于：所述有機萃取劑為乙酸乙酯。