[發明專利]一種通過反應結晶制備晶型B阿維巴坦鈉的方法

在審

• 申請號: 202011007519.4
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN114249729A
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 李發光;李海望;楊光;侯云澤;姜珊;張會梅;肖宇;陳文博;吳靈靜;趙棟;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究院有限公司;廣西科倫制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 吳彥峰

本發明公開了一種通過反應結晶制備晶型B阿維巴坦鈉的方法，包括：步驟1，將阿維巴坦四丁銨鹽加入乙醇水溶液中，攪拌溶解得到阿維巴坦四丁銨鹽溶液；步驟2，向異辛酸鈉中加入乙醇水溶液，攪拌溶解得到異辛酸鈉溶液；步驟3，向所述異辛酸鈉溶液中滴加總配制量2％～20％的步驟1配制的阿維巴坦四丁銨鹽溶液，攪拌養晶，繼續滴加剩余量的阿維巴坦四丁銨鹽溶液，攪拌析晶。

技術領域

本發明涉及阿維巴坦鈉生產技術領域，特別是涉及一種通過反應結晶制備晶型B阿維巴坦鈉的方法。

背景技術

阿維巴坦鈉(Avibactam Sodium)是Novexel(諾韋克賽爾公司)開發的一種新型非β-內酰胺結構的β-內酰胺酶抑制劑。阿維巴坦鈉屬于二氮雜雙環辛酮化合物，其本身并沒有明顯的抗菌活性，而是通過抑制β-內酰胺酶起作用。阿維巴坦鈉能抑制A型(包括ESBL和KPC)、部分C型和部分D型β-內酰胺酶。因此，與青霉類、頭孢類和碳青霉烯類抗生素聯合使用時，具有廣譜抗菌活性，尤其是對含有超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌和克雷伯肺炎桿菌、含有超量AmpC酶的大腸桿菌以及同時含有AmpC、超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌的活性顯著。阿維巴坦鈉具有二氮雜二環辛烷骨架，是一種可逆型酶抑制劑，自身結構可經逆反應恢復，因而具有長效的抑酶作用。另外，阿維巴坦鈉本身不具有β-內酰胺結構，不會誘導產生β-內酰胺酶。因此，阿維巴坦鈉是非常被看好的新型β-內酰胺酶抑制劑，能夠有效緩解抗生素的耐藥問題。2015年2月27日，艾爾建的Avycaz(阿維巴坦鈉+頭孢他啶)被FDA批準上市，劑型為注射劑，適應癥是成人復雜性腹腔內感染、復雜性尿路感染(cUTI)、腎臟感染(腎盂腎炎)和革蘭氏陰性菌感染。

阿維巴坦鈉在臨床上以其鈉鹽形式應用，其化學名為硫酸單[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯鈉鹽，具體結構如下：

關于阿維巴坦鈉的晶型，CN 102834395 A公開無水形式B和形式D，以及一水合物的形式A和二水合物形式E。此外，還有第五種的晶型C。水合物易脫水，例如當置于干燥條件和/或升高的溫度下時，水合物易失去它們的水。例如，CN 102834395 A提到在長期保存和高溫下，E型趨向于失去水且趨向于水解，穩定性略低(說明書第9頁[0098]段)。在該申請中還提到：阿維巴坦鈉二水合物形式E在高于70％的相對濕度下特別穩定(說明書第8頁[0088]段)，相對濕度在0～70％之間，并且在氣流不存在時，A型為穩定形式(說明書第9頁[0099]段)，表明水合物形式僅在水分存在下或不存在氣流的苛刻條件下是穩定的。此外，發現在大約60℃以上的溫度下，形式E脫水成一水合物形式，并且一旦進一步溫度應激，脫水成無水形式。該專利明確指出在晶體形式“A”、“B”、“D”和“E”(均比阿維巴坦鈉的無定形形式更穩定)中，B型是最優選的形式。由于具體藥物處理步驟例如研磨和干燥通常會產生熱量，并由此可引起熱不穩定形式的固體形式轉變。因此，對于藥物目的，阿維巴坦鈉及其藥學上可接受的鹽的無水形式比水合物優選，其中B型是最優選的晶型。研究人員對市售原研參比制劑注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉進行粉末X-射線衍射檢測，其中阿維巴坦鈉成分為無水“B”晶型，說明原研產品采用B晶型阿維巴坦鈉生產的注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉已經過臨床應用驗證其安全性，故制備B晶型可確保與原研晶型一致，確保藥品的安全性。

關于B晶型的制備，目前文獻報道的方法主要通過加入晶種反應結晶，例如額外加入晶種后，通過異辛酸鈉轉鹽反應同時結晶。阿維巴坦鈉的制劑產品為無菌原料藥通過無菌分裝獲得的注射用無菌制品，因此需要保證原料藥阿維巴坦鈉晶型B無菌。而在無菌生產中，其無菌晶種的獲取難度很大，沒有有效的方法獲得，且條件苛刻，不易穩定放大。CN102834395A披露在沒有晶種的情況下難以制備無水形式B(說明書第9頁，[0102]-[0104]段)。針對上述問題，如何通過無晶種的反應結晶制備藥學上優選晶型B的阿維巴坦鈉產品，成為醫藥合成領域研究的難點。

發明內容

本發明提供了一種通過反應結晶制備晶型B阿維巴坦鈉的方法。該方法不加晶種，操作簡便，更加符合工業化生產要求。