[發明專利]一種恩格列凈-煙酰胺共晶及其制備方法

在審

• 申請號: 202011006809.7
• 申請日: 2020-09-23
• 公開（公告）號: CN112062757A
• 公開（公告）日: 2020-12-11
• 發明（設計）人: 郝紅勛;馬佳原;王霆;黃欣;尹秋響;徐昭;李飛;鮑穎;謝闖;王召
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07D407/12
• 分類號: C07D407/12;C07D213/82
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司 11385
• 代理人: 任霜

本發明提供了一種恩格列凈?煙酰胺共晶及其制備方法，屬于醫藥分離技術領域。本發明通過將恩格列凈和煙酰胺以1:1～1:4的摩爾比溶于混合醇溶劑中，在攪拌的過程中恩格列凈和煙酰胺分子之間能夠產生氫鍵相互作用；由于溫度的變化恩格列凈和煙酰胺的混合液發生結晶，在結晶過程中，恩格列凈和煙酰胺通過N—H···O和O—H···O兩類氫鍵同時從混合液中結晶出來，從而形成共晶，且所得恩格列凈?煙酰胺共晶在高溫高濕下穩定性高，無吸濕增重的現象。實施例結果表明，本發明所得恩格列凈?煙酰胺共晶在高溫(50℃)或高濕(92％，RH)條件下放置30h，其質量基本不發生變化。

技術領域

本發明涉及醫藥分離技術領域，特別涉及一種恩格列凈-煙酰胺共晶及其制備方法。

背景技術

恩格列凈(Empagliflozin，CAS登記號：864070-44-0)，化學全名為(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，分子量為450.91，其固體為白色結晶粉末，結構式如式(I)：

恩格列凈是一種口服的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT-2)的抑制劑。SGLT-2抑制劑可以不依賴胰島素從而達到治療2型糖尿病的目的，其主要通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收來增加葡萄糖排泄，從而調節體內的血糖濃度。恩格列凈作為SGLT-2抑制劑的一種，與其他改善血糖的藥物相比，不僅可以減輕體重和降低血壓，還可以顯著降低心血管死亡發生風險。

恩格列凈在調節血糖濃度上具有極大的優勢，但是在實際生產和研究過程中，恩格列凈存在吸濕增重的缺點，會對藥物質量造成影響。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種恩格列凈-煙酰胺共晶及其制備方法，本發明提供的制備方法所得恩格列凈-煙酰胺共晶在高溫和/或高濕條件下穩定性高，無吸濕增重的現象。

為了實現上述發明的目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種恩格列凈-煙酰胺共晶的制備方法，包括以下步驟：

(1)在50～55℃，將恩格列凈、煙酰胺與混合醇溶劑攪拌混合，得到恩格列凈和煙酰胺的混合液；所述恩格列凈和煙酰胺的摩爾比為1:1～1:4，所述混合醇溶劑為乙醇和乙二醇組成的混合溶劑；

(2)將所述恩格列凈和煙酰胺的混合液攪拌降溫至20～25℃；

(3)在20～25℃，對所述降溫后的恩格列凈和煙酰胺的混合液攪拌析晶，析出的晶體為恩格列凈-煙酰胺共晶。

優選的，所述混合醇溶劑中乙醇和乙二醇的體積比為1:1～2。

優選的，所述恩格列凈的質量與混合醇溶劑的體積比為1g：5～10mL。

優選的，所述攪拌混合的時間為0.5～1h，攪拌析晶的時間為1～3h；

所述攪拌混合、攪拌降溫和攪拌析晶的攪拌速率相同，為200～400r/min。

優選的，所述攪拌降溫的降溫速率為0.5～1℃/min。

優選的，所述攪拌析晶后還包括：對析出的晶體依次進行洗滌和干燥，得到恩格列凈-煙酰胺共晶純品。

優選的，所述干燥的溫度為50～60℃，時間為20～30h。

本發明提供了上述制備方法制備得到的恩格列凈-煙酰胺共晶。