[發明專利]枸櫞酸托法替布中雜質檢測分析方法

在審

• 申請號: 202010998466.0
• 申請日: 2020-09-21
• 公開（公告）號: CN114252513A
• 公開（公告）日: 2022-03-29
• 發明（設計）人: 苗瑞娜;劉躍躍;王克艷
• 申請（專利權）人: 江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06;G01N30/30;G01N30/32;G01N30/34;G01N30/74
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 杜靜;張磊

通過實例1(發明方法)和實例2(進口藥品注冊標準)對比，表明本發明方法更優。本發明公開枸櫞酸托法替布中雜質檢測分析方法，通過優化色譜條件，采用高效液相色譜法對枸櫞酸托法替布中13個雜質進行檢測，提高了枸櫞酸托法替布產品質量控制的檢測手段，同時提高了該產品的安全性。

技術領域

本發明屬于藥物新技術領域，涉及枸櫞酸托法替布中13個雜質(降解雜質和工藝雜質)的分析測定方法。具體的說是一種高效液相色譜法，采用紫外檢測器，選用適當的流動相和色譜柱，對枸櫞酸托法替布中13個雜質進行定量分析。

背景技術

枸櫞酸托法替布(tofacitinibcitrate)，化學名為3-[(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸櫞酸Chemicalbook鹽，是美國輝瑞公司研發的一種新型Janus激酶抑制劑，2012年11月經美國FDA批準上市，商品名Xeljanz。本品可聯合甲氨喋呤用于治療對腫瘤壞死因子抑制劑應答不足的活動性類風濕性關節炎。為了更好的控制枸櫞酸托法替布的質量，提高藥物的安全性，故需對枸櫞酸托法替布合成工藝中可能產生的雜質(包括降解雜質和工藝雜質)進行嚴格監控，枸櫞酸托法替布中常見的雜質結構式如下所示：

雖然目前已有枸櫞酸托法替布片進口藥品注冊標準(JX20130251)，但是該標準中的有關物質檢測方法為超高液相色譜法，成本高，適用性低，且該方法稀釋劑干擾大，檢測能力低，無法滿足枸櫞酸托法替布的檢測需求，更無法有效控制枸櫞酸托法替布的質量，提高藥物的安全性。故需開發一種適用范圍廣，成本低，操作簡單的方法進行質量控制。

發明內容

本發明目的在于提供一種穩定性好、重現性好、操作簡單、精密度高，用于枸櫞酸托法替布中13個雜質的檢測方法。應用該方法測定枸櫞酸托法替布中13個雜質，方便可行，準確度高，能有效控制枸櫞酸托法替布的質量，提高藥物的安全性。

本發明解決上述技術問題所采取的技術方案是：枸櫞酸托法替布中雜質檢測分析方法，采用普通高效液相色譜法，進樣體積為5～100μl，利用紫外檢測器，檢測波長210nm～350nm，流動相流速為0.3～2.0ml/min，烷基鍵合硅膠色譜柱為固定相，柱溫為20～30℃，流動相：以甲酸銨溶液為流動相A，以乙腈為流動相B，流動相采用以下方式進行梯度洗脫：

0～60min，流動相A的比例為80％～90％，流動相B的比例為10％～20％；

60～70min，流動相A比例變為40％～60％，流動相B的比例變為40％～60％；

71～80min，流動相A比例變為80％～90％；流動相B的比例變為10％～20％。

本發明所述的枸櫞酸托法替布中雜質為如下13種：

在本發明的一些實施例中，流動相A為2～5g/L的甲酸銨溶液，在一些具體的實施例中，流動相A為3g/L的甲酸銨溶液。

在一些實施例中，甲酸銨溶液的pH值為3～5，在一種具體的實施例中，pH值為4。pH值可用本領域常規方法調整，例如選用甲酸進行調節。

本發明所述檢測方法，枸櫞酸托法替布檢測時用溶劑溶解稀釋成每1ml中含枸櫞酸托法替布0.2mg～1mg的溶液作為供試品溶液，注入高效液相色譜儀。在上述技術方案基礎上，將枸櫞酸托法替布用溶劑溶解稀釋成每1ml中含枸櫞酸托法替布0.2mg～1mg的溶液作為供試品溶液。所述溶劑為流動相、水，最佳為流動相；供試品溶液濃度最佳為0.7mg/ml。