[發明專利]一種γ晶型的精氨酸培哚普利鹽的制備方法

有效

• 申請號: 202010983113.3
• 申請日: 2020-09-18
• 公開（公告）號: CN112047999B
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發明（設計）人: 姜根華;霍志甲;石亮亮;張靜;王浩;姚志雄;張瑜;張杰
• 申請（專利權）人: 天津力生制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/02
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

本發明公開了一種γ晶型的精氨酸培哚普利鹽的制備方法，它是將二氯甲烷，純化水和培哚普利叔丁胺加入到反應罐中，滴加稀鹽酸調節pH=4?5，分層，向有機相中加入精氨酸，所述的精氨酸的量與培哚普利叔丁胺的摩爾量為1：1；蒸干后，加入有機溶媒A溶解，趁熱過濾，向濾液中滴加有機溶媒B析晶，析晶溫度為0?5℃，滴加完畢，降溫到0?5℃，保溫2小時，過濾，濾餅用有機溶媒B淋洗，干燥得精氨酸培哚普利。本發明的工藝過程簡單、操作方便、生產成本低廉、產物純度高、工藝穩定、更適合工業化新的γ晶型的精氨酸培哚普利鹽的制備。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種γ晶型精氨酸培哚普利的制備方法。

背景技術

培哚普利及其精氨酸鹽是一種血管緊張素 I 轉換酶抑制劑（CEI），是法國施維雅公司推出的一款治療輕中度原發性高血壓藥品，且精氨酸培哚普利可與苯磺酸氨氯地平或吲達帕胺組成復方制劑用于治療單藥不能充分控制的高血壓成人患者時有突出的療效。精氨酸培哚普利鹽具有極高的藥學價值及良好的穩定性，其與叔丁胺培哚普利相比化合物更加穩定，貨架時間可延長至2年以上，其化學名為 ：(2S,3aS,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-(乙氧羰酰基丁基]丙氨酰]八氫-2-吲哚甲酸精氨酸鹽，結構式如式（I）所示 :

國際專利 WO2009157018 中公開了培哚普利精氨酸鹽 γ 晶型及其多種制備方法，第一種方法是將培哚普利溶于水中，加入 L- 精氨酸，然后采取冷凍干燥或噴霧干燥除去溶劑，得到 γ 晶型，該方法需要采用冷凍干燥機或噴霧干燥設備，而且產品的外觀和質量較差。第二種方法是將培哚普利和 L- 精氨酸溶于水中，然后加入第一種溶劑，再在冷卻條件下加入第二種溶劑，最后進行抽濾分離。第三種制備方法是將培哚普利溶于酮、醇或1,4- 二氧六環與水的混合溶劑中，然后向其溶液中加入 L- 精氨酸的水溶液，最后進行抽濾分離制得 γ 晶型的培哚普利精氨酸鹽。

上述的第二和第三種制備方法因有水參與了反應，過濾速度非常慢，不利于工業化生產，收率也低。B、F雜質含量高（附圖1），不符合質量要求。

雜質B分子式為

雜質F分子式為

為克服專利 WO2009157018中的不足，專利CN201210555176.4發明了一種新的制備培哚普利精氨酸鹽的方法，即共沸脫水法，將培哚普利和 L- 精氨酸溶于水中，攪拌溶清后加入有機溶劑，加熱至回流并利用分水器分水，至分水器中不再有水進入時分水完成，將反應液降至室溫抽濾，濾餅烘干即得到 γ晶型的培哚普利精氨酸鹽，該方法解決了過濾速度問題，但由于長時間加熱脫水，導致酯水解，產生了大量雜質B，降低了產品的質量和收率。

以上公開文獻中都存在一些不足，所以需要開發一種過程簡單、操作方便、生產成本低廉、產物純度高、工藝穩定、適合工業化新的 γ 晶型的精氨酸培哚普利鹽制備工藝。

發明內容

本發明所要解決的問題是針對現有技術的不足，提供一種工藝過程簡單、操作方便、生產成本低廉、產物純度高、工藝穩定、適合工業化新的 γ 晶型的精氨酸培哚普利鹽制備工藝。

本發明采用的技術方案如下：

一種γ晶型的精氨酸培哚普利鹽的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行：

(1)將二氯甲烷，純化水和培哚普利叔丁胺加入到反應罐中，滴加稀鹽酸調節pH=4-5，分層，有機相用鹽水洗滌一次；

(2)向有機相中加入精氨酸，攪拌1小時，攪拌均勻后，減壓蒸除二氯甲烷；所述的精氨酸的量與培哚普利叔丁胺的摩爾量為1：1-1.1