[發(fā)明專利]一種替卡格雷中間體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010976230.7
• 申請日: 2020-09-16
• 公開（公告）號: CN112047919B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于立國;孫光祥;張?jiān)迫?/a>;王兵;孫海江;俞風(fēng)山;張哲;金生華
• 申請（專利權(quán)）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D317/44
• 分類號: C07D317/44
• 代理公司: 常州市權(quán)航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種如結(jié)構(gòu)式Ⅲ所示的替卡格雷中間體及其制備方法。本發(fā)明提供的替卡格雷中間體及其制備方法，其手性中心由原料引入，且在后續(xù)反應(yīng)中不發(fā)生消旋，制得的產(chǎn)品手性純度高，原料為廉價(jià)易得的文斯內(nèi)酯經(jīng)過可回收套用的生物酶拆分制得，酶拆分效率遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的手性底物誘導(dǎo)，在路線的前期構(gòu)建手性中心，避免了后期拆分的物料浪費(fèi)，有效降低了生產(chǎn)成本；合成步驟大幅度縮短，不需要使用手性輔基，原子經(jīng)濟(jì)性很高，所用的物料都廉價(jià)易得，避免使用昂貴的鈀催化劑，有效降低了生產(chǎn)成本；避免使用環(huán)戊二烯、叔丁醇鉀、硼氫化鋰等危險(xiǎn)刺激性試劑，提高了生產(chǎn)的安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種替卡格雷中間體及其制備方法。

背景技術(shù)

阿斯利康公司(AstraZeneca)研發(fā)的替卡格雷于2011年7月20日獲FDA批準(zhǔn)用于減少急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者血栓事件的發(fā)生。它是一種新型的，具有選擇性的抗凝血藥，也是首個(gè)可逆的結(jié)合型P2Y12腺苷二磷酸受體(ADP)拮抗劑，能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。2012年替卡格雷(或替格瑞洛)商品名倍林達(dá)，已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)頒發(fā)的進(jìn)口藥品許可證，這意味著，這一針對急性冠脈綜合征(ACS)患者的藥品已獲準(zhǔn)在中國正式上市。式IV化合物為合成替卡格雷的關(guān)鍵中間體，含有四個(gè)手性中心，合成難度很大，因此開發(fā)一條適合工業(yè)生產(chǎn)的新路線變得尤為重要。

WO2011017108A公開了一種替卡格雷中間體的制備方法，其合成路線如下：

以D-丙氨酸為原料，經(jīng)過Boc保護(hù)、縮合反應(yīng)、氧化反應(yīng)、Diels-Alder反應(yīng)、雙羥基化反應(yīng)、丙酮叉保護(hù)、硼氫化鈉還原、鈀碳催化氫化，制得關(guān)鍵中間體。該路線步驟較長，第三步氧化用到較昂貴的高碘酸鈉，碘原子分子量很大，且氧化劑需要當(dāng)量使用，成本很高；第四步需要用到環(huán)戊二烯，本品有麻醉作用，對皮膚及粘膜有強(qiáng)烈刺激作用。易燃，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物。遇明火、高熱或與氧化劑接觸，有引起燃燒爆炸的危險(xiǎn)，高溫時(shí)能強(qiáng)烈分解，與氧化劑能發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng)，高速沖擊、流動、激蕩后可因產(chǎn)生靜電火花放電引起燃燒爆炸，其蒸氣比空氣重，能在較低處擴(kuò)散到相當(dāng)遠(yuǎn)的地方，遇明火會引著回燃；D-丙氨酸的底物誘導(dǎo)效果一般，de值僅40％左右，雖然可以通過精制，去除部分非對映體雜質(zhì)，但是精制效果有限，需要多次才能達(dá)到可以接受的質(zhì)量，同時(shí)在精制的過程中會發(fā)生逆向Diels-Alder反應(yīng)，將產(chǎn)物消旋，收率較低；第七步反應(yīng)用到硼氫化鈉，本品強(qiáng)烈刺激粘膜、上呼吸道、眼睛及皮膚，吸入后，可因喉和支氣管的痙攣、炎癥和水腫，化學(xué)性肺炎和肺水腫而致死。口服腐蝕消化道。與硼氫化鈉接觸后有咽喉痛，咳嗽，呼吸急促，頭痛，腹痛，腹瀉，眩暈，眼結(jié)膜充血，疼痛等癥狀，遇水、潮濕空氣、酸類、氧化劑、高熱及明火能引起燃燒；第八步催化氫化用到Pd/C催化劑，成本較高；第十步反應(yīng)需要用到叔丁醇鉀，該強(qiáng)堿容易吸濕，并且有著火的風(fēng)險(xiǎn)，給生產(chǎn)帶來很大的不便；第十一步用到了硼氫化鋰，固體容易燃燒，還有可能會發(fā)生粉塵爆炸。綜上所述，該路線步驟較長，收率較低，成本較高，質(zhì)量很難控制，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

WO9905143A還公開了一種替卡格雷中間體的制備方法，其合成路線如下：

該路線以環(huán)戊二烯作為原料，經(jīng)過環(huán)氧化反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、雖然廉價(jià)易得，但是有刺激性氣味；第一步環(huán)氧化收率較低；第二步反應(yīng)需要用到不可回收的均相鈀催化劑，且收率較低，得到的產(chǎn)物為消旋體，后期手性拆分的成本很高；雙羥基化選擇性不高，提純困難。第八步反應(yīng)需要用到叔丁醇鉀，該強(qiáng)堿容易吸濕，并且有著火的風(fēng)險(xiǎn)，給生產(chǎn)帶來很大的不便；第九步用到了硼氫化鋰，固體容易燃燒，還有可能會發(fā)生粉塵爆炸。綜上所述，該路線步驟較長，收率較低，成本較高，質(zhì)量很難控制，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

鑒于替卡格雷良好的藥用前景，因此目前亟需開發(fā)一種經(jīng)濟(jì)、安全的替卡格雷的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容