[發明專利]一種（右）佐匹克隆光降解雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202010973436.4
• 申請日: 2020-09-16
• 公開（公告）號: CN112094275A
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發明（設計）人: 劉彥彬;吳艷華;劉曉;寇磊;王大磊;張斌
• 申請（專利權）人: 迪嘉藥業集團有限公司;迪沙藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種（右）佐匹克隆光降解雜質的制備方法，屬于化學合成技術領域。本發明所述6?（5?氯吡啶?2?基）?6,7?二氫?5H?吡咯并[3,4?b]吡嗪?5?酮（化合物Ⅰ）的制備方法，為化合物Ⅱ或化合物Ⅲ與二異丁基氫化鋁在一定的條件下反應制備。本發明提供了一種工藝合理、條件溫和、操作簡便且的6?（5?氯吡啶?2?基）?6,7?二氫?5H?吡咯并[3,4?b]吡嗪?5?酮（化合物Ⅰ）的合成方法，該方法操作簡單，具有一定的商業價值。

技術領域

本發明涉及一種（右）佐匹克隆光降解雜質的制備方法，屬于化學合成技術領域。

背景技術

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佐匹克隆是由法國羅納普朗克樂安公司（Rhono-Poulene Rorer）開發的第三代鎮靜催眠藥，用于治療失眠癥的非苯并二氮卓類安眠藥，其是一種外消旋化合物。右佐匹克隆是由美國Sepracor 公司開發的快速短效非苯二氮類鎮靜安眠藥，為佐匹克隆的右旋單一異構體，具有CAS注冊號138729-47-2，2005 年4月在美國上市，右佐匹克隆較佐匹克隆具有療效強、毒性低等優勢。

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6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）是（右）佐匹克隆原料藥及制劑的光降解雜質，也是（右）佐匹克隆進入體內之后的人體代謝產物，因此研究和制備化合物Ⅰ對（右）佐匹克隆原料藥和制劑申報及日常檢測具有重要的意義。

現有合成化合物Ⅰ的路線目前只有一條：由（Molecules 2008,13,1817-1821）文獻報道，合成路線如下：

該路線以2,3-吡嗪-2-羧酸酐為原料經還原開環、氯代、鈉氫脫氯環合得到化合物（I）。此路線的缺點是:a.路線步驟較長需要三步反應；b.用到鈉氫危險試劑，工業化生產具有一定的危險性。

發明內容

發明目的：克服現有技術的不足，提供一種工藝合理、條件溫和、操作簡便的6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）的合成方法。

本發明的技術方案是：

一種6-（5-氯吡啶-2-基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮（化合物Ⅰ）的制備方法，包括以下步驟：

步驟1. 向反應釜中加入化合物Ⅱ或化合物Ⅲ，加入化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量5～15倍體積的有機溶劑A，控制溫度為-10～-15℃，攪拌并緩慢滴加二異丁基氫化鋁，滴畢保持-30～10℃反應2h。

本步驟如果反應溫度高于15℃，反應副產物會有明顯增多。

本步驟所述的有機溶劑A選自甲苯、二甲苯、氯苯中的一種或他們的組合，優選甲苯；

本步驟中，式Ⅱ化合物與二異丁基氫化鋁的投料摩爾比為1:0.3～1.0；優選1:0.45；

本步驟中，式Ⅲ化合物與二異丁基氫化鋁的投料摩爾比為1:0.6～2.0；優選1:0.90；

本步驟中，式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物與反應溶劑的質量體積比為1:5.0～15.0，優選為1:10.0；

步驟2. 將步驟1所得溫度控制在0℃以下，滴加化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量5倍體積的甲醇，滴加完畢后攪拌0.5～1h，將反應液倒入化合物Ⅱ或化合物Ⅲ投料量100倍體積0～5℃的1N鹽酸中攪拌0.5～1h。