[發明專利]一種控制乙酰半胱氨酸溶液硫化氫含量的方法

有效

• 申請號: 202010971530.6
• 申請日: 2020-09-16
• 公開（公告）號: CN111870591B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發明（設計）人: 鐘昌茂;鮑瑞森;符興遠;符策裕
• 申請（專利權）人: 海南斯達制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K47/02;A61K47/18;A61K31/198;A61P11/10;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 吳愛琴

本發明提供一種控制乙酰半胱氨酸溶液硫化氫含量的方法。本發明采用無菌生產工藝生產吸入用乙酰半胱氨酸溶液，與進口藥富露施的滅菌生產工藝相比，對硫化氫有較好的控制效果，本發明工藝生產的吸入用乙酰半胱氨酸溶液中硫化氫的含量不大于100ppm。本發明提供的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，處方選擇合理，生產工藝安全可控，成品質量穩定。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種控制乙酰半胱氨酸溶液硫化氫含量的方法。

背景技術

乙酰半胱氨酸，英文名稱：Acetylcysteine，化學名稱：N-乙酰基-L-半胱氨酸，分子式：C5H9NO3S，分子量：163.20，結構式：

本品為白色結晶或結晶性粉末，有類似蒜的臭氣，味酸；在水和乙醇中易溶，在甲醇中部分溶解；有引濕性。

乙酰半胱氨酸最早應用于上世紀60年代，是一種經典的化痰藥物，但近十余年來，隨著臨床越來越廣泛的使用和研究的不斷深入，發現乙酰半胱氨酸不僅具有粘液溶解作用，而且具有較強的抗氧化作用和促肺表面活性物質生成的作用。現已有許多臨床證據表明，乙酰半胱氨酸對多種呼吸道疾病如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、急性呼吸窘迫綜合癥、肺間質纖維化等均具有很好的治療和預防作用。

隨著科學和醫學技術的突飛猛進，人類壽命延長的速度也迅速加快。據記載兩千年前的平均壽命僅為20歲，18世紀增為30歲，到19世紀末達40歲。據聯合國人口司預測，到2025年全世界60歲以上人口將增至11.21億，占世界人口13.7％，其中發展中國家為12％，發達國家達23％。1993年底，上海市60歲以上的老年人已超過210萬，占總人口的16％，到此為止2025年老人將達400萬，占28％以上。呼吸系統疾病如慢阻肺、肺癌均隨年齡的增加，其患病率亦隨之上升；由于老年的機體免疫功能低下，且易引起吸入性肺炎，即使各種新抗生素相繼問世，肺部感染仍居老年感染疾病之首位，常為引起死亡的直接因素。

呼吸系統感染多有咳嗽、咳痰癥狀，若患者痰液黏稠度過高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而導致窒息。能否使這些黏稠的痰液從氣道內咳出，是影響患者療效及預后的重要因素之一。痰液的黏稠度高低與痰液中酸性糖蛋白含量呈正相關，酸性糖蛋白通過二硫鍵(-S-S)及電荷鍵交叉連接在一起，形成一種凝膠網絡。另外，當呼吸道感染時，痰液中DNA含量增加，黏稠度亦增高。乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine，NAC)是半胱氨酸N-乙酰化的衍生物，主要是通過分子中的巰基，使黏痰中的酸性糖蛋白多肽的二硫鍵(-S-S)斷裂，同時可裂解膿痰中的DNA，發揮強烈的痰液溶解作用，從而使痰液易于咳出。

目前國內采用的意大利贊邦進口產品并非原研品，其質量標準進入國內時是參照杭州民生制藥的乙酰半胱氨酸注射液的標準申報的，且最初批文藥品通用名也是乙酰半胱氨酸注射液，其生產工藝落后，與目前國家標準差異甚大。進口仿制藥品原料采用合成工藝，雜質含量高。其生產過程中的滅菌方法采用普通針劑的終端高溫滅菌，硫化氫含量遠超國家現行標準，黏膜刺激性較大，很多患者尤其以兒童和老人等氣道敏感患者耐受性極差。

進口上市樣品說明書中明確說明處方中含有輔料依地酸二鈉及氫氧化鈉，然而依地酸二鈉可與鈣離子結合成可溶的絡合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會導致血鈣下降，會導致低鈣情況。特別地，本發明要解決乙酰半胱氨酸溶液硫化氫含量控制的關鍵問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制備方法，尤其是控制乙酰半胱氨酸溶液硫化氫限量的方法。

本發明所提供的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，單位劑量產品的處方組成包括：乙酰半胱氨酸270mg～330mg，pH調節劑2.205％～2.695％，絡合劑0.045％～0.055％，注射用水至3ml；

其中，所述pH調節劑具體可為氫氧化鈉；

所述絡合劑具體可為依地酸鈣鈉。