[發明專利]含有環孢素膠束的原位凝膠作為緩釋眼科藥物遞送系統

在審

• 申請號: 202010971508.1
• 申請日: 2020-09-16
• 公開（公告）號: CN112516084A
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 波·梁;彭海洲;朱婕嶼;袁旭東
• 申請（專利權）人: 艾威藥業(珠海)有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K38/13;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/44;A61P27/02;A61P29/00;A61P37/06
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 牛麗霞

本發明提供了一種含有環孢素膠束的原位凝膠作為緩釋眼科藥物遞送系統，其含有0.01重量％?5重量％的環孢素的水性眼用制劑，其以膠束的形式存在，其粒徑不大于20nm。

技術領域

本發明屬于藥品技術領域。

背景技術

干眼癥，也稱為干燥性角膜結膜炎，是由多因素和復雜原因引起的淚液質或量或流體動力學異常，導致淚膜穩定性下降，并伴有眼部不適和/或眼表組織病變特征的多種疾病的總稱。干眼癥最常見的癥狀是眼睛灼熱，疼痛和發紅。其他常見癥狀包括眼睛流淚或有絲狀物粘附。干眼癥與多種因素有關，其發生率為7.4％～33.7％，其中50歲以上女性的患病率約為男性的兩倍。參見，JL Gayton，J.Clinical Ophthalmology(Auckland，NZ)，2009，3：405.Schaumberg DA，Sullivan DA，Buring JE，et al.Prevalence of dry eye syn-drome among US women.American journal of ophthalmology，2003,136(2):318–326。

眼淚具有三層：油性外層，水性中間層和內粘液層。如果產生淚液各種成分的腺體發炎或沒有產生足夠的水，油或粘液，則可能導致干眼癥。當眼淚中缺少油脂時，眼淚會迅速蒸發，無法保持穩定的水分供應。其他常見癥狀包括干眼，眼睛疲勞，眼睛發癢，異物感，灼熱感，粘稠的分泌物，對風，光和其他外部刺激敏感。有時眼睛過于干燥，無法擁有足夠的基礎眼淚，但仍然能夠刺激反射性眼淚的分泌，從而導致流淚過多。對于更嚴重的患者，眼睛會發紅腫脹，充血，角化，角膜上皮剝落以及隨后的細絲粘連。這些損害會導致角膜和結膜病變并影響視力。眼睛干澀的最初癥狀是缺乏眼淚以潤滑眼睛。沒有及時有效的治療，它很容易發展成難治性干眼癥，導致角膜炎和角膜潰瘍，甚至失明。

隨著視頻終端和空調設施在住宅和商業環境中的廣泛使用，干眼癥已成為全球流行病。目前，對眼表疾病的認識不足會影響患者的生活質量。干眼癥的發病率可能更高，并且隨著對技術的依賴和使用的增加，年輕一代中的干眼癥也會逐漸增加。

近年來，干眼癥的患病率(患者在有干眼癥的人數中所占的百分比)約為5-34％。在美國，患病率相對較低(7％)。由于地理和其他因素，中國約有7500萬人患有干眼病。中國的患病率約為21-30％，年增長率約為10％。隨著人口的老齡化，這個數字在未來有望大大增加。

干眼癥的傳統治療方法是人工淚液和淚管栓塞植入物。對于干燥綜合征，使用與炎癥有關的類固醇或非類固醇抗炎藥，例如皮質類固醇，四環素，環孢素等。參見，Mohammad-Ali J，Sepehr F.Dry Eye Syndrome.J Ophthalmic Vis Res，2011，6(3):192–198。

盡管干眼的病理機制尚不清楚，但通常認為炎癥是由影響淚腺和眼球表面的有害細胞因子和受體介導的。通過檢查干眼綜合征患者的淚腺，結膜活檢標本，淚液和眼表印象細胞學檢查，還發現炎癥反應標志物(如炎癥細胞浸潤)的表達與干燥嚴重程度相關。

因此，抗炎藥和免疫抑制劑可以有效治療干眼癥并伴有眼表炎癥。

環孢素A(CsA)，也稱為環孢素或環孢素(結構如上所示)，是由11個氨基酸組成的環狀多肽化合物，其是從多孢木霉和Trichosporum的代謝產物中純化的。通常認為它是一種強大的免疫抑制劑。環孢素治療干眼癥的主要機制是抑制淚腺腺泡細胞和結膜杯狀細胞的凋亡，促進淋巴細胞的凋亡，抑制眼表炎癥，從而有效治療干眼癥。全身性環孢霉素的給藥受血眼屏障因素影響。它的眼生物利用度低，并且可能引起并發癥，例如腎臟損害，中樞神經系統損害，肝臟損害和高血壓。因此，全身性環孢霉素的應用受到很大限制。諸如眼藥水等局部給藥方法可以避免這些毒性和副作用。